РОССИЙСКИЙ ИММУНОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2014, том 8(17), № 2, с. 134-142
ОБЗОР
ИММУННЫЕ МЕХАНИЗМЫ ИМПЛАНТАЦИИ © 2014 г. Н.Ю. Сотникова, Ю.С. Анциферова
ФГБУ «Ивановский научно-исследовательский институт материнства и детства имени В.Н. Городкова» Министерства здравоохранения Российской Федерации,
Иваново, Россия
Поступила: 27.11.2013. Принята: 24.01.2014
В обзоре приведены данные литературы об иммунных факторах, участвующих в регуляции взаимоотношений имплантирующейся бластоцисты и материнского эндометрия. Описаны механизмы, регулирующие морфологические изменения в эндометрии в процессе его подготовки к имплантации, дана характеристика основных цитокинов, участвующих в этом процессе, описаны функции основных популяций клеток материнской иммунной системы, инфильтрирующих ткань эндометрия в период имплантации.
Ключевые слова: имплантация, эндометрий, цитокины, адгезия, иммунный ответ
ВВЕДЕНИЕ
Согласно современным представлениям, имплантация эмбриона в полость матки является сложным многоступенчатым процессом, регуляция которого осуществляется при помощи многочисленных цитокинов, гормонов, а также разнообразных межмолекулярных и межклеточных взаимодействий [1]. Успех имплантации определяется двумя основными факторами: качеством имплантирующегося эмбриона и готовностью эндометрия к имплантации. Причем ведущую роль в наступлении беременности большинство исследователей отводят эндометрию [2]. По данным литературы, при проведении экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) неуспех лечения в 80% случаев связан с нарушением рецептивности эндометрия и/или дефектами эндометриально-эмбриональных взаимоотношений [3, 4]. Установлено, что процесс имплантации бластоцисты включает в себя несколько стадий: аппозиция (правильная ориентация бластоцисты), адгезия (контакт бластоцисты с эпителиальным слоем клеток и тесное прилегание к поверхности эндометрия), пенетрация (проникновение через эпителиальный слой) и инвазия трофобласта (глубокая миграция в эндометриальную стро-
Адрес: 153009, Иваново, ул. Мякишева, д. 5, кв. 24. Анциферовой Юлии Станиславовне. E-mail: niimid.immune@mail.ru
му) [5, 6]. Успешное осуществление практически всех этих стадий находится под контролем иммунных механизмов.
Регуляция структурной перестройки эндометрия в течение менструального цикла
Во время менструального цикла эндометрий претерпевает морфологические и биохимические изменения, направленные на подготовку к имплантации эмбриона. Эндометрий состоит из базального и функционального слоев, подвергающихся циклическим изменениям, соответствующим 3 фазам менструального цикла — пролиферативной, секреторной и менструальной. Эти морфологические изменения регулируются множеством различных факторов, в том числе и половыми стероидными гормонами, основными из которых являются эстрадиол и прогестерон [7].
Эстрадиол является доминирующим гормоном в пролиферативную фазу цикла [7]. Эта фаза характеризуется активной пролиферацией клеток, стимуляцией ангиогенеза и ростом кровеносных сосудов, что обеспечивает питание и рост новых тканей эндометрия [4]. Определяющим гормоном секреторной фазы цикла является прогестерон, который подавляет пролиферацию и индуцирует дифференцировку клеток эндометрия [8]. В середине секреторной фазы цикла насту-
пает период максимальной чувствительности эндометрия к эмбриону, называемый «окном имплантации». У человека эндометрий становится восприимчивым к имплантации бластоцисты с 19 по 24 день менструального цикла или 6-8 день после овуляции и остается таковым примерно в течение 4 дней [9].
Период «окна имплантации» характеризуется значительными ультраструктурными изменениями в морфологии эндометриаль-ных клеток. В этот период в эндометрии появляются особые структуры — пиноподии, характерные выпячивания апикальной части плазматической мембраны поверхностного эпителия [5]. В развитии пинополий важную роль играет фактор НОХА-10, участвующий в регуляции органогенеза [10]. Считают, что наличие пиноподий является одним из маркеров рецептивности эндометрия [5]. Точная роль пиноподий пока еще не установлена. Вероятно, появление пиноподий связано с феноменом аппозиции бластоцисты к эпителию в просвете эндометрия, а также с появлением интегриновых молекул на поверхности клеток эндометрия, что способствует успешной инвазии эмбриона и последующей децидуа-лизации эндометрия [11].
Важную роль в морфофункциональных перестройках эндометрия в течение цикла играет апоптоз [12]. Известно, что в разные периоды менструального цикла интенсивность апоптоза различна. Интенсивность процессов апоптоза увеличивается от средней к поздней секреторной фазе цикла, при этом максимальная степень выраженности апоптоза отмечается при менструации. Регуляция апоптоза в эндометрии определяется преимущественно соотношением синтезируемых в ткани про-и антиапоптотических факторов [13].
В пролиферативную фазу менструального цикла апоптоз подавлен, что может быть обусловлено преобладанием экспрессии анти-апоптотических факторов (Вс1-2, Bcl-xL и др) [13]. Адекватное развитие эндометрия во время этой фазы цикла имеет важнейшее значение для последующего скоординированного взаимодействия с бластоцистой в секреторную фазу цикла [4].
В период «окна имплантации» отмечаются признаки апоптоза в клетках железистого эпителия. Во время секреторной фазы цикла происходит ремоделирование сосудов, сопровождающееся инвагинацией спиральных артерий [14]. Основной целью данных изменений является дестабилизация эпите-
лиального барьера в локусе имплантации, что необходимо для инвазии трофобласта и адекватного функционирования и развития имплантирующегося эмбриона [15]. Усиление апоптотических влияний в эту фазу цикла связано с потерей антиапоптотического влияния Bcl-2 и повышением экспрессии про-апоптотических факторов (Bad, Bax, Bcl-XS, Bid, и др.) [13].
Апоптоз, по-видимому, играет важную роль в регуляции процесса инвазии бластоцис-ты. На мышиной модели было показано, что в начальной стадии имплантации маточный эпителий подвергается апоптозу в ответ на взаимодействие с имплантирующейся блас-тоцистой [16]. При дальнейшей имплантации регресс децидуальных клеток приводит к координированной инвазии клеток тро-фобласта в эндометриальные клетки за счет баланса экспрессии между Bax, Bcl-2, кас-пазой-9 в децидуальных клетках и высоким уровнем экспрессии каспазы-3 в апоптирую-щем маточном эпителии [16]. Есть данные об участии в регуляции апоптоза в этот момент еще одного про-апоптотического фактора PTEN (фосфатаза и тензин гомолог, делети-рованный на хромосоме 10). Установлено, что успех имплантации при проведении ЭКО у женщин с трубно-перитонеальным бесплодием отмечается при высоких значениях уровня экспрессии мРНК PTEN в ткани эндометрия и, наоборот, низкие показатели синтеза PTEN в эндометрии отмечаются у пациенток с нена-ступившей после проведения ЭКО беременностью [17].
Все эти структурные перестройки эндометрия, необходимые для его подготовки к имплантации бластоцисты, регулируются целым рядом факторов, важнейшими среди которых считаются цитокины.
Роль цитокинов в обеспечении имплантации эмбриона
Многочисленными исследованиями было показано, что в эндометрии экспрессируется целый ряд цитокинов и факторов роста [4]. Среди цитокинов, непосредственно участвующих в имплантации эмбриона, особо выделяют семейство IL-6, в которое входят такие цитокины, как LIF, IL-6, IL-11, нейротрофи-ческий фактор, онкостатин М и кардиотро-фин [18].
Одним из первых цитокинов с доказанным участием в обеспечении рецептивности
эндометрия был описан LIF (лейкемию инги-бирующий фактор) [6]. LIF действует через гетеродимерный рецептор LIFR, который состоит из двух трансмембранных протеинов LIFR и gp130. Ингейджмент LIFR в клетках запускает активацию различных сигнальных путей, таких как Jak/STAT, MAPK и PIPK [6]. В максимальной степени LIF экспрессиру-ется в эндометрии в клетках люминального эпителия в период «окна имплантации» [6]. Различные факторы влияют на экспрессию LIF. Так, TNFa и лептин стимулируют продукцию LIF [19]. IGF и TGFp также индуцируют секрецию LIF в дозозависимой степени [20]. Значимость LIF для имплантации была сначала продемонстрирована на мышиных моделях. У мышей, дефицитных по LIF, не происходило имплантации эмбриона, даже если эмбрион был жизнеспособным и мог быть успешно имплантирован у мышей дикого типа. При этом экзогенное добавление LIF восстанавливало имплантацию [21]. Потом была выявлена корреляция между уровнем экспрессии LIF и присутствием пиноподий на поверхности человеческого эндометрия. Причем максимальная экспрессия цитокина и рецептора совпадала с пиком развития пино-подий, что соответствовало предполагаемому периоду имплантации бластоцисты [22]. Для уточнения роли LIF в имплантации у человека были проведены исследования, связанные с оценкой успеха ЭКО, и показано, что частота наступления беременности после проведения ЭКО была выше у женщин с более высокой экспрессией LIF [23]. Установлено также, что кроме обеспечения имплантационного потенциала эндометрия LIF может контролировать содержание в эндометрии клеток иммунной системы. У мышей, нокаутных по гену LIF, значительно снижено содержание эндомет-риальных макрофагов и повышен уровень ЕК и эозинофилов в эндометрии [24]. Кроме того, LIF регулирует взаимодействие между децидуальными лейкоцитами и инвазирую-щим трофобластом [5]. LIF также оказывает влияние на бластоцисту, о чем свидетельствует экспрессия рецепторов LIF — LIFR молекул самой бластоцистой при ее культивировании in vitro [5]. Точная функция «эмбрионального» рецептора LIF не установлена, но предполагают, что LIF участвует во взаимодействии иммунных клеток децидуализированного эндометрия с трофобластом [5]. Таким образом, LIF обладает различными функциями в эндометрии и регулирует многие аспекты имплан-
тации. Однако его влияние на репродуктивные процессы до конца еще не выявлено.
Другим цитокином, широко экспрессируе-мым клетками эндометрия, является IL-6 [5]. Он продуцируется клетками люминального эпителия, уровень продукции IL-6 зависит от фазы цикла. Максималь
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.