РОССИЙСКИЙ ИММУНОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2015, том 9(18), № 2, с. 194-200
ОБЗОР
ИММУНОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПРОБЛЕМЫ НЕВЫНАШИВАНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ
© 2015 г. Л.В. Ганковская*, И.В. Бахарева*, О.А. Свитич**, С.В. Малушенко*
*ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава Россия;
**ФГБУ «НИИВС им. Н.И. Мечникова», Москва, Россия
Поступила: 09.12.2014. Принята: 25.05.2015
В последнее время внимание к проблеме невынашивания беременности возросло. По данным ВОЗ, 15% всех зарегистрированных беременностей заканчиваются спонтанными абортами. Появляется все больше данных, подтверждающих тесную связь между инфекцией, иммунными реакциями и такими осложнениями беременности, как выкидыш, преждевременные роды. Исследования, проводимые в последние годы, выявили ряд полиморфных маркеров в генах, белковые продукты которых участвуют в реакциях врожденного и адаптивного иммунитета, ассоциированных с трубным бесплодием, преждевременными родами, невынашиванием беременности и другими патологиями.
Ключевые слова: врожденный иммунитет, полиморфизм генов, невынашивание беременности, То11-подобные рецепторы, цитокины, преждевременные роды
Внимание к проблеме невынашивания беременности усилилось в последнее время, что связано с демографической обстановкой в стране, увеличением числа матерей, откладывающих рождение ребенка на возраст старше 30 лет, снижением индекса здоровья женщин. По данным ВОЗ, 15% всех зарегистрированных беременностей заканчиваются спонтанными абортами. В России ежегодно происходит до 170 000 самопроизвольных выкидышей, при этом до 50% приходится на долю привычного невынашивания [1, 2, 3].
Появляется все больше исследований, указывающих на тесную связь между инфекцией и такими осложнениями беременности,
Адрес: 117997, Москва, ул. Островитянова, 1; Ганковская Людмила Викторовна. E-mail: lvgan@yandex.ru
Авторы:
Ганковская Л.В., д.м.н., зав. кафедрой иммунологии медико-биологического факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова;
Бахарева И.В., д.м.н., профессор кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова;
Свитич О.А., д.м.н., зав. лабораторией молекулярной иммунологии ФГБУ НИИВС им. И.И. Мечникова; Малушенко С.В., аспирант кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова
как выкидыш, преждевременные роды, плацентарная недостаточность, синдром задержки роста плода, преэклампсия. Считается, что устойчивость к инфекции формируется с помощью комплекса реакций иммунной системы, которая распознает инфекционные агенты и элиминирует их из организма. Взаимоотношения в системе мать — плод контролируются рядом иммунологических механизмов, сохраняющих толерантность к полуаллогенному плоду и в то же время готовых активировать все необходимые звенья защиты против инфекционных агентов [4, 5].
Распознавание инфекционных агентов осуществляется паттерн-распознающими рецепторами (pattern-recognition receptors — PRRs), экспрессируемыми клетками системы врожденного иммунитета (нейтрофилами, дендритными клетками, макрофагами и др.), также доказана экспрессия рецепторов в клетках слизистой кишечника, половой, дыхательной и других систем. Взаимодействие основано на детекции рецепторами иммунной системы высококонсервативных структур, постоянно присутствующих в составе клеток у ряда микроорганизмов — патоген-ассоцииро-ванных молекулярных паттернов (pathogen-associated molecular patterns — PAMPs), например, ЛПС грамотрицательных бактерий,
пептидогликанов, флагеллина и других структур [7, 6, 8].
Наиболее значимыми среди ряда PRRs являются Toll-подобные рецепторы (Toll-like receptors — TLR), которые широко экспресси-руются эукариотическими клетками и распознают соответствующие лиганды. TLRs участвуют в распознавании микробов, регулируют активацию врожденного иммунного ответа и влияют на формирование адаптивного иммунитета [2, 8]. После активации TLR специфическими PAMPs происходит индукция внутриклеточного сигнального каскада, который приводит к выработке провоспалительных цитокинов, противомикробных пептидов, хемокинов и других молекул (IL-1, IL-6, IL-8, IL-12, TNFa, IFN, хемокины), которые индуцируют развитие воспаления и участвуют в защите организма от бактериальных и вирусных инфекций [6].
Во время физиологически протекающей беременности включаются механизмы имму-носупрессии, так как плод, экспрессирующий антигены отца, является полуаллогенным для матери. Происходит перестройка иммунной системы матери во время беременности, как на уровне всего организма, так и в зоне фетоплацентарного комплекса. Вследствие поступления в кровоток ряда растворимых плацентарных факторов активируется система врожденного иммунитета, так, хориони-ческий гонадотропин, прогестерон, кортико-тропин-рилизинг гормон и другие факторы активируют моноциты и угнетают активность Т- и В-лимфоцитов [9, 10]. Дифференцированные лимфоидные клетки, специфичные по отношению к антигенам плода, подвергаются негативной селекции. Накопление клеток макрофагально-моноцитарного ряда, нейтро-филов в периферической крови беременных женщин является, с одной стороны, фактором защиты материнского организма, а с другой — представляет потенциальную опасность в случае их активации в кровотоке [11].
Установлено, что в течение беременности соотношение провоспалительных и противо-спалительных цитокинов динамически изменяется. На этапе имплантации бластоцисты в матку преобладают провоспалительные цитокины, так как происходит локальная активация медиаторов воспаления в ответ на внедрение бластоцисты. Дальнейшее течение беременности характеризуется системным или местным сдвигом в сторону противовоспалительных цитокинов (Th2), тогда как роды
протекают в присутствии провоспалитель-ных цитокинов. Развитие таких осложнений беременности, как преждевременные роды, синдром задержки роста плода, преэклам-псия, часто ассоциировано с инфекцией во время беременности. Инфекционные агенты стимулируют выработку провоспалительных цитокинов, ингибируя активность Тк2-ответа [12, 13, 14].
В ряде исследований обнаружено снижение уровня IL-4 у женщин с самопроизвольными выкидышами. Также зафиксирован низкий уровень IL-10 при спонтанных абортах. Снижение уровня циркулирующих провоспали-тельных цитокинов на ранних сроках беременности было ассоциировано с привычным невынашиванием [15, 16, 17].
Преждевременные роды связаны с повышением продукции провоспалительных ци-токинов, таких как IL-ф, IL-6, TNFa. Эти цитокины индуцируют синтез в плацентарной ткани простагландинов, являющихся триггерами преждевременных родов [18]. Hua F. и соавт. определяли роль экспрессии генов TNFa, IL-6 в патогенезе аутоиммунного типа невынашивания. Экспрессия генов TNFa, IL-6 была повышена в исследуемой группе. Аномальные экспрессии генов TNFa, IL-6 могут быть факторами риска развития привычного невынашивания [19] (рис.).
Во время беременности изменяется профиль противомикробных пептидов. Okazaki T. с соавторами установил, что продукция HNP1-3 в сыворотке беременных женщин увеличивается в 3 — 4 раза по сравнению с уровнем дефенсина у небеременных женщин [20]. При беременности определена продукция HBD-1 в хорионе и плаценте, HBD-3 в эндометрии, амниотических клетках и плаценте. Нейтрофилы (основные продуценты HNP) играют важную роль в реакциях врожденного иммунитета. Умеренная активация нейтрофи-лов была отмечена в течение физиологически протекающей беременности [21].
В последние годы актуальным направлением предиктивной медицины является выявление генетических и других маркеров в генах, белковые продукты которых участвуют в реакциях врожденного и адаптивного иммунитета, ассоциированных с развитием патологии при беременности. Данные маркеры в перспективе могут быть использованы для прогнозирования течения беременности и для предотвращения развития осложнений инфекционного характера [22].
Рис. Схема иммунопатогенеза преждевременных родов
Появляется все больше данных о том, что у отдельных лиц имеются нарушения в системе TLRs. Это может быть обусловлено однонук-леотидными полиморфизмами (SNPs) в генах TLR, что, в свою очередь, ведет к изменению восприимчивости к инфекциям или воспалительным заболеваниям [23]. Сотни SNPs были идентифицированы в генах TLRs, но связь с функцией в подавляющем большинстве случаев не была раскрыта. Существует множество работ, описывающих ассоциацию полиморфных маркеров в генах TLRs не только с инфекционными заболеваниями, но и с образованием опухолей [24].
Известно, что такие полиморфизмы гена TLR2, как Arg753GIn, T597C ассоциированы с инфекциями, вызваемыми Candida albicans, M. tuberculosis, цитомегаловирусом, вирусом простого герпеса 2 типа и другими патогенами [26, 27, 28, 29]. SNPs, расположенные в гене TLR4, также связаны с риском развития воспалительных процессов. Так, SNP Asp299GIy, который локализован в третьем экзоне гена TLR4, связан с SNP Thr399IIe. Оба описанных SNPs ассоциированы с восприимчивостью к таким болязням, как сепсис, астма, малярия [30].
Taylor B.D. с соавторами изучали ассоциацию ряда генетических полиморфизмов в генах TLRs с инфекцией, вызванной Chlamydia trachomatis у женщин с воспалительными заболеваниями органов малого таза. При
исследовании 18 однонуклеотидных полиморфизмов в 4 генах TLRs (TLR1, TLR2, TLR4, TLR6) было обнаружено, что женщины с клиническими проявлениями воспалительных заболеваний органов малого таза, имеющие rs 1927911 полиморфизм TLR4 гена и CC генотип, а также полиморфизм rs5743618 гена TLR1 и TT генотип, имели достоверно повышенный риск инфицирования Chlamydia trachomatis [31].
При оценке частоты двух генетических полиморфизмов: Arg753Gln (G20877A) TLR-2 и Thr399lle (C8993T) TLR4 генов в группе из 33 беременных женщин с преждевременным излитием околоплодных вод и преждевременными родами (в диапазоне от 30 до 36 недель беременности) и в контрольной группе из 60 беременных было обнаружено, что для G20877A полиморфизма TLR2 гена частота гетерозиготного GA генотипа в основной группе была сопоставима с контрольной группой; для C8993T полиморфизма TLR4 гена, гетерозиготный СТ генотип был
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.