РОССИЙСКИЙ ИММУНОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2014, том 8(17), № 2, с. 152-166
ОБЗОР
ИММУНОГЛОБУЛИН Е ПРИ ВИРУСНЫХ ИНФЕКЦИЯХ ЧЕЛОВЕКА
© 2014 г. Г.Ф. Железникова
ФБГУ НИИ детских инфекций ФМБА России, Санкт-Петербург, Россия Поступила: 17.12.2013. Принята: 12.05.2014
Обзор содержит сведения за последние 10 лет о роли 1дЕ и его рецепторов Рс£Ш и СЭ23 в активации клеток врожденного и адаптивного иммунитета, продукции антител класса 1дЕ при ряде вирусных инфекций, значении уровня общего 1дЕ для течения и исхода инфекции.
Ключевые слова: иммунный ответ, иммуноглобулин Е, вирусные инфекции человека
ВВЕДЕНИЕ
Иммуноглобулин Е (IgE), открытый Ishiza-ka K. et al. в 1966 году, отличается строением Fc-фрагмента, состоящего из трех доменов, а не двух, как у Ig всех остальных классов. Этим объясняется уникальная способность молекулы IgE прикрепляться к мембране клеток иммунной системы, обладающих высокоаффинным (FcsRI) или низкоаффинным (FcsRII, CD23) рецептором к Ig этого класса. На первом этапе изучался, в основном, один аспект действия IgE, а именно, запуск IgE-зависи-мых аллергических реакций (анафилаксии, гиперчувствительности немедленного типа) и, тем самым, участие в патогенезе аллергических заболеваний. Однако вскоре появились факты, неоспоримо свидетельствующие о регуляторных функциях IgE-АТ. Была сформулирована гипотеза о роли этих антител как «привратника» (gatekeeper), открывающего пути для других реакций иммунной защиты (Steinberg P. et al., 1974). Сведения о биологической роли IgE, полученные в последующую декаду, были суммированы в монографии Бережной Н.М. и Ялкут С.И. (1983, цит. по [1]).
Это направление исследований в дальнейшем активно расширялось. Установлено участие IgE в презентации антигена Т-лимфоци-там, осуществляемое через FcsRI или FcsRII на антигенпредставляющих клетках (АПК), в
Адрес: 197022 Санкт-Петербург, ул. Проф. Попова, 9, Железниковой Галине Федоровне. E-mail: zheleznikova.galina@gmail.com
усилении функций этих клеток и регуляции иммунного ответа на антиген. Изучен генетический контроль и механизмы регуляции синтеза 1дЕ-АТ и общего 1дЕ. Подробно исследована протективная роль 1дЕ-зависимых реакций в противогельминтном иммунитете, показано участие 1дЕ в иммунном ответе на внедрение в организм простейших, одноклеточных грибов, некоторых бактерий и вирусов. Результаты исследований, представленные в публикациях 1990 — 2000-х годов, были суммированы в обзоре [1]. Однако в последнее десятилетие опубликовано множество новых работ, раскрывающих и дополняющих сведения о роли 1дЕ в регуляции иммунного ответа. Особый интерес представляет участие 1дЕ в патогенезе вирусных инфекций, наименее изученное в предыдущий период.
Взаимодействие IgE с клетками иммунной системы
Иммунорегуляторные эффекты 1дЕ реализуются так же, как и эффекторные функции, через связывание рецепторов РсбШ или Рс8Ш1(СВ23) на поверхности клеток иммунной системы. Фиксация 1дЕ-АТ на АПК с последующим образованием комплексов с антигеном и перекрестным связыванием 1дЕ-рецепторов ведет к активации АПК, экс-прессирующих эти рецепторы. Прежде всего, усиливается поглощение антигена АПК, что облегчает его представление Т-лимфоцитам. Кроме того, активированные через РсеИ АПК продуцируют набор провоспалительных и
регуляторных цитокинов, необходимых для инициации воспаления и иммунного ответа in situ. IgE-зависимая презентация антигена считается самым эффективным ее способом и может осуществляться в раннюю фазу инфекции благодаря независимому пути переключения синтеза Ig на IgE и опережающей продукции антител этого класса [1].
В фазу инициации иммунного ответа происходит взаимодействие IgE с профессиональными АПК — дендритными клетками (ДК) и моноцитами-макрофагами. Эти разновидности АПК экспрессируют оба типа рецепторов для IgE — высокоаффинный FcsRI и низкоаффинный CD23. Обнаружение FcsRI на ДК, клетках Лангерганса (КЛ) и моноцитах поставило вопрос, во-первых, о роли этих клеток в патогенезе аллергических заболеваний и, во-вторых, о значении FcsRI+АПК в развитии врожденного и адаптивного иммунного ответа на инфекцию.
Высокоаффинный рецептор FcsRI
В небольшом числе работ показано неоднозначное влияние FcsRI на функции АПК. Активированные через FcsRI ДК приобретают способность к продукции и секреции целого ряда провоспалительных цитокинов и хемо-кинов, но, одновременно, и антивоспалительных цитокинов IL-10 и TGF-p. Контролируя адаптивный иммунный ответ, FcsRI+ ДК могут индуцировать клоны Т-лимфоцитов Th1 или Th2 профиля. Кроме того, разные типы АПК в зависимости от микроокружения могут по-разному реагировать на связывание FcsRI. К примеру, FcsRI служит источником провос-палительного сигнала на эпидермальных ДК пациентов с атопическим дерматитом, но может участвовать и в индукции толерогенного фенотипа КЛ слизистых ротоглотки [2].
Большой интерес представляет исследование функций ДК респираторного тракта (РТ). Faith A. et al. [3] сравнили продукцию цитокинов FcsRI+ДК из назального секрета больных хроническим риносинуситом с сопутствующей атопией и без атопии. Связывание FcsRI индуцировало в ДК РТ секрецию провоспали-тельных цитокинов TNF-a и IL-6, а также антивоспалительного цитокина IL-10. При этом ДК пациентов с атопией сильнее секретиро-вали TNF-a и IL-6, тогда как ДК пациентов без атопии — IL-10.
Показано, что FcsRI на поверхности АПК человека может взаимодействовать с други-
ми молекулами, например, кластерами диф-ференцировки CD (тетраспанинами) [4]. Измеряя уровень экспрессии CD9, CD37, CD53, CD63, CD81, CD82, CD151 на ДК кожи пациентов с атопическим дерматитом или здоровых лиц, а также на FcsRI+ или FcsRI- моноцитах периферической крови, авторы обнаружили, что экспрессия тетраспанинов на FcsRI+ АПК повышена, а CD9 и CD81 ассоциированы с FcsRI. Одновременная активация моноцитов через FcsRI и CD9 приводила к усилению секреции цитокинов, индуцированной связыванием FcsRI. Авторы [4] полагают, что CD9 и CD81 служат молекулярными партнерами тримерного FcsRI в его действии на АПК, что может иметь значение в реализации IgE-зави-симых функций этих клеток.
Установлена возможность конкурентных отношений между FcsRI и механизмами врожденного иммунитета ДК. Так, активация аутокринного синтеза TNF-a в культуре стимулированных через FcsRI незрелых плаз-мацитоидных ДК (пДК) человека приводит к снижению экспрессии Toll-подобного рецептора 9 (TLR9) на этих клетках, а также к подавлению продукции IFN-a в ответ на его индуктор [5]. Другая субпопуляция ДК — незрелые моноцитоидные ДК (мДК) крови человека — также синтезируют TNF-a после стимуляции через FcsRI. Однако, позднее эти клетки секретируют IL-10, который подавляет синтез TNF-a, действуя как аутокринный регулятор провоспалительного ответа ДК. Продукцию IL-10 многократно усиливает добавление в культуру IFN-a, главного продукта пДК, активированных через TLR9 и обычно индуцирующих иммунный ответ TM-типа [6]. Экспрессия FcsRI на пДК связана обратной зависимостью с их способностью секре-тировать IFN-a и IFN-АЛ при индукции in vitro риновирусом. Предварительное связывание FcsRI значительно редуцировало ответ пДК на внесение риновируса [7].
В одной из последних работ показано снижение фагоцитарной активности моноцитов при их активации через FcsRI [8]. Моноциты, выделенные из крови здоровых доноров, культивировали с добавлением анти-IgE антител, после чего определяли экспрессию CD14, CD64, продукцию цитокинов и способность к фагоцитозу Es^erwhia coli. Оказалось, что перекрестное связывание IgE на поверхности моноцитов ведет к усилению экспрессии CD14 и секреции ими TNF-a и IL-6, а позднее ауто-регуляторного цитокина IL-10. Эти эффекты
были максимальными у лиц с повышенным содержанием общего IgE. Однако то же воздействие вызывало редукцию экспрессии CD64 и приводило к снижению фагоцитоза E. coli без нарушения ее внутриклеточного киллинга. И позитивное, и негативное влияние на функции FcsRI+ моноцитов может приводить к усилению локального воспаления и/ или к нарушению его разрешения in situ [8].
Тучные клетки (ТК), несущие на своей поверхности FcsRI и запускающие IgE-зависи-мые реакции, в последние годы рассматриваются как важный элемент иммунной защиты кожи и слизистых от патогенных микроорганизмов [9]. Не являясь профессиональными АПК, ТК способны представлять антиген (АГ), распознавая патоген-ассоциированные молекулярные паттерны (PAMP) благодаря экспрессии их рецепторов — TLR [9]. Кроме того, активированные через FcsRI ТК секретируют целый набор цитокинов, модулирующих локальные реакции воспаления и иммунной защиты [1]. Базофилы, несущие на поверхности FcsRI, также могут выполнять функции АПК и секретировать цитокины [10].
По-видимому, FcsRI контролирует также конститутивный синтез IgE, о чем свидетельствует наличие взаимосвязи между полиморфизмом гена а-субъединицы FcsRI и уровнем общего IgE [11]. Среди молекул, регулирующих взаимодействие IgE с FcsRI, особого внимания заслуживают анти-IgE и анти-FcsRI аутоантитела (ААТ), которые обнаруживаются в крови не только при аллергических заболеваниях, но и у здоровых лиц. Последнее позволяет рассматривать анти-FcsRI ААТ как факторы физиологического аутоиммунного ответа, которые только в особых условиях приобретают способность связывать FcsRI на ТК и базофилах [12]. В самом деле, сравнивая функциональные свойства анти-FcsRI ААТ у пациентов с хронической идиоматической уртикарией и здоровых доноров, Sabroe R. et al. [13] установили, что только у части больных уртикарией, но не у здоровых лиц, анти-FcsRI ААТ индуцировали высвобождение гистами-на из ТК и базофилов.
Низкоаффинный рецептор FcsRII (CD23)
Большой поток исследований касается роли низкоаффинного рецептора для IgE — CD23 в передаче сигнала к активации клеток, несущих этот рецептор: В-лимфоцитов, ДК, моноцитов-макрофагов, эозинофилов, кле-
ток эпителия. Во взаимодействии с другими мембранными структурами CD23 регулирует IgE-зависимые реакции воспаления и защиты. Идентифицированы регионы CD23, отвечающие за его взаимодействие со многими известными лигандами, включая IgE, CD21, MHC II класса,
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.