РОССИЙСКИЙ ИММУНОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2015, том 9(18), № 2, с. 155-163
ОБЗОР
ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ФУНКЦИЯ КОЖИ В СВЕТЕ НОВЫХ ДАННЫХ. ЧАСТЬ 3. МАКРОФАГИ КОЖИ
© 2015 г. О.В. Белова, И.В. Зимина, Т.И. Торховская, Н.А. Никитина, В.И. Сергиенко
ФГБУН «Научно-исследовательский институт физико-химической медицины Федерального медико-биологического агентства», Москва, Россия
Поступила: 09.02.2015. Принята: 25.05.2015
Первая и вторая части обзора опубликованы в: томе 8(17), №2, 2014; томе 9(18), № 2, 2015 журнала
В обзорной статье приводятся уже устоявшиеся и новые данные по иммунологической функции кожи. В части 3 подробно описана роль гистиоцитов — макрофагов кожи, в иммунной защите. Описано происхождение макрофагов и их популяций, подробно описаны рецепторы макрофагов. Охарактеризованы два основных подкласса макрофагов: резидентные и воспалительные макрофаги, в соответствии с их функциями. Авторы остановились на роли макрофагов в антимикробном, противоопухолевом иммунитете и при заживлении ран.
Ключевые слова: кожа, Т-лимфоциты, В-лимфоциты, дендритные клетки, кератиноциты, макрофаги
Макрофаги кожи играют важную роль в иммунной защите организма, представляя необходимый элемент системы как естественного, так и приобретенного иммунитета.
Адрес: Москва, 119435, Малая Пироговская, д. 1а, Белова Ольга Владимировна. E-mail: olgabelova49@yandex. га; olgabelova49@mail.ru
Белова О.В., д.б.н., зав. лабораторией молекулярной иммунологии и биохимии ФГБУН «Научно-исследовательского института физико-химической медицины Федерального медико-биологического агентства», Москва; Зимина И.В., к.б.н., с.н.с. ФГБУН «Научно-исследовательского института физико-химической медицины Федерального медико-биологического агентства», Москва;
Торховская Т.И., д.б.н., в.н.с. ФГБУН «Научно-исследовательского института физико-химической медицины Федерального медико-биологического агентства», Москва;
Никитина Н.А., к.б.н., с.н.с. ФГБУН «Научно-исследовательского института физико-химической медицины Федерального медико-биологического агентства», Москва;
Сергиенко В.И., д.м.н. профессор, академик РАН, з.д.н., директор ФГБУН «Научно-исследовательского института физико-химической медицины Федерального медико-биологического агентства», Москва
Основные функции макрофагов — это фагоцитоз, распознавание и представление антигена, иммуносупрессия, а также секреция медиаторов системы иммунитета, противоопухолевая и противовирусная активность. Отдельная роль принадлежит макрофагам в раневом воспалении [195, 196].
Предшественниками макрофагов кожи, как части мононуклеарной фагоцитарной системы, являются моноциты крови, которые в свою очередь генерируются из костно-моз-говых стволовых клеток миелоидного ряда [197, 198]. Через несколько суток циркуляции в крови моноциты мигрируют в ткани кожи и дифференцируются там либо в типичные (резидентные) макрофаги — гистиоциты, либо в разнообразные формы дендритных клеток. Макрофаги кожи могут также образовываться путем деления уже существующих макрофагов [199, 200]. Показано также, что при воспалении, помимо рекрутинга моноцитов из кровотока и пролиферации макрофагов в месте воспаления, увеличение достаточного числа тканевых макрофагов происходит путем генерации пула моноцитов из клеток-
предшественников костного мозга. Этот процесс индуцируют кроветворные цитоки-ны, такие как GM-CSF и гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF) [201 — 203], а также хемокины и их лиганды, в том числе CCL2 и CCL5 [204]. Кроме того, недавно обнаружено, что существует колония макрофагов, формирующихся еще на стадии желточного мешка, т.е. до появления кроветворных стволовых клеток. Эти макрофаги мигрируют в ткани различных органов, в том числе и в кожу, на ранних этапах эмбрионального развития и способны существовать и восстанавливаться в течение длительного времени в отличие от макрофагов, постоянно продуцируемых кроветворными стволовыми клетками костного мозга [203, 205, 206]. С точки зрения эволюции, макрофаги являются наиболее древними клетками врожденного иммунитета, хотя активно участвуют и в адаптивном иммунном ответе.
Макрофаги кожи (гистиоциты) локализуются в соединительной ткани дермы. Они малоподвижны, однако при воспалении могут активно мигрировать в лимфатические узлы [207]. Гистиоциты — крупные клетки диаметром около 20 мкм, имеющие неправильную амебовидную распластанную форму и содержащие большое количество лизосом, митохондрий и хорошо развитый эндоплазматиче-ский ретикулум.
Поскольку макрофаги являются главными клетками врожденной иммунной системы кожи в дерме (наряду с кератиноцитами и клетками Лангерганса в эпидермисе), а также координируют деятельность всех клеток иммунной системы, они имеют наибольшее количество разнообразных PRR (pattern recognition receptors) по сравнению с другими клетками иммунной системы [208 — 210]. Наличие PRR позволяет макрофагам включать эффекторные механизмы врожденного иммунитета немедленно после инфицирования и сдерживать атаку патогена до момента запуска механизмов специфического иммунитета, индуцированного ими путем представ-лениия антигена и активации Т-лимфоцитов. По локализации на макрофагах различают мембранные и цитоплазматические PRR. Это мембранные рецепторы класса TLR, мембранные и цитоплазматические рецепторы класса CLR — лектиновые рецепторы С-типа (C-type lectin receptors), а также цитоплазматические рецепторы классов NLR — NOD-по-добные рецепторы (nucleotide oligomerization
domain-like receptors), RLR — RIG-подобные рецепторы (retinoic acid-inducible gene-1-like receptors) и ДНК-сенсоры [211 — 214].
TLR макрофагов распознают практически все чужеродные консервативные структуры патогенов, в том числе бактериальный ли-пополисахарид и пептидогликан клеточной стенки, нуклеиновые кислоты, липопептиды, гликопептиды, липопротеины, флагеллин (белок жгутиков бактерий), а также эндогенные лиганды, такие как белки теплового шока и фибронектин [209, 215-217]. Лек-тиновые рецепторы распознают характерные для микроорганизмов свободные, а не сиализированные, как у человека, D-глико-зильные остатки сахаров. К ним относятся маннозные рецепторы макрофагов — MR, распознающие маннозные, фукозные, глю-козные и N-ацетилглюкозаминовые остатки; лектиновые рецепторы — DC-SIGN (dendritic cell-specific ICAM3-grabbing nonintegrin), которые связываются с маннозными остатками патогенов; MGL-лектиновые рецепторы (macrophage galactose-type C-type lectin) распознают галактозные и N-ацетилгалак-тозаминовые остатки, характерные для микробных агентов и опухолевых антигенов человека; рецепторы дектин-1 и дек-тин-2 (dendritic cell-associated C-type lectin-1 and -2) способны распознавать р-глюканы и фукозу грибов и микобактерий [218, 219]. Цитоплазматические NOD-подобные рецепторы распознают внутриклеточные патогены, а также DAMP — маркеры деструкции клеток, кристаллы холестерина, мочевой кислоты, асбеста и др. [220, 221]. Рецепторы RLR детектируют репликацию РНК РНК-содержа-щих вирусов [222 — 224]. Внутриклеточные ДНК-сенсоры распознают ДНК-содержащие патогены [225 — 227].
На макрофагах представлены SR-рецепто-ры (scavenger-рецепторы, скэвенджер-рецеп-торы), в частности маркерная молекула макрофага CD36, распознающая коллагеновые структуры. SR-рецепторы отвечают за связывание с апоптотическими и некротическими клетками, опсонизированными патогенными микроорганизмами и остатками клеток. Распознавание макрофагами консервативных структур микроорганизмов служит сигналом к их фагоцитозу, активируя таким образом клеточный иммунитет [228, 229]. С помощью Бс-рецепторов для иммуноглобулинов макрофаги связываются с опсонизированны-ми микроорганизмами и фагоцитируют их.
Рецепторы для комплемента также активируют фагоцитоз.
Для взаимодействия с клетками и миграции в места воспаления макрофаги имеют большое число молекул адгезии и рецепторов к ним, а также рецепторы для хемокинов. На макрофагах представлены также рецепторы для про- и противоспалительных цитокинов и рецепторы для гистамина. Взаимодействие между рецепторами макрофагов включает вне- и внутриклеточные синергетические и антагонистические влияния [230, 231].
В регуляции гомеостаза большое значение имеет секреция макрофагами биологически активных веществ, обладающих защитными и регуляторными свойствами. Макрофаги синтезируют ферменты, обладающие мощной бактерицидной активностью — лизоцим, протеиназы, гидролазы, каталазу, миелоперо-ксидазу, ЫО-синтетазу, а также активные формы кислорода, катионные белки (металло-протеины), цитокины, такие как ^-1, ^-6, 8, ^-10, ^-12, ^-18 и др., ТЫБа, интерфероны, колониестимулирующие факторы, факторы роста, компоненты комплемента, хемокины, гормоны. Многообразие различных рецепторов и секретируемых молекул позволяет макрофагам оперативно отслеживать изменения в окружающей среде и эффективно на них реагировать.
Описано несколько популяций макрофагов в соответствии с их функциями. В зависимости от состояния тканевого гомеостаза можно выделить два основных подкласса — резидентные и воспалительные макрофаги. Резидентные (регуляторные) тканевые макрофаги появляются в дерме в результате миграции и дифференциации моноцитов вне воспаления в состоянии устойчивого тканевого гомеоста-за. Субэпителиальная соединительная ткань дермы содержит большое количество макрофагов, являющихся одним из ведущих факторов врожденного иммунитета к преодолевшим эпителиальный барьер патогенам. Они выполняют важную функцию иммунного надзора, постоянно обследуют окружающие ткани на наличие чужеродных организмов по принципу "свое — чужое" или признаков тканевого повреждения. Резидентные макрофаги имеют регуляторно-супрессивный фенотип и экспрессируют большое количество противовоспалительного цитокина ^-10. Они осуществляют врожденные противовоспалительные и регуляторные функции и обеспечивают тканевый гомеостаз и элиминацию
биологического «мусора» (апоптозных клеток) [195, 232, 233]. Воспалительные макрофаги образуются экстренно при возникновении очага воспаления в ответ на инфекцию или повреждение ткани. При поступлении сигналов, индуцируемых
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.