РОССИЙСКИЙ ИММУНОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2014, том 8(17), № 2, с. 143-151
ОБЗОР
ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ФУНКЦИЯ КОЖИ В СВЕТЕ НОВЫХ ДАННЫХ. ЧАСТЬ 1. ЛИМФОЦИТЫ КОЖИ
© 2014 г. О.В. Белова, И.В. Зимина, Т.И. Торховская, Н.А. Никитина, В.И. Сергиенко
ФГБУН «Научно-исследовательский институт физико-химической медицины Федерального медико-биологического агентства», Москва, Россия
Поступила: 20.03.2014. Принята: 12.05.2014
В обзорной статье приводятся уже устоявшиеся и новые данные по иммунологической функции кожи. Статья состоит из трех частей. В части 1 описаны особенности и функции Т- и В-лимфоцитов и естественных киллеров в коже. Охарактеризованы резидентные Т-клетки кожи, которые по последним данным скорее, чем привлечённые из циркуляции, играют главную роль в кожном иммунном ответе. Описаны функции традиционных Т-кле-ток кожи, к которым относятся такие субпопуляции Т-хелперных клеток, как Th1, Th2, Th17 и регуляторные Т-клетки — Tregs. Описана роль нетрадиционных Т-клеток в иммунологической функции кожи: yö Т-клеток и NKT-клеток, и естественных киллеров. В последних работах кожа рассматривается как новая ниша для В-лимфоцитов. Приводятся новые данные о том, что В-клетки являются гетерогенной популяцией. Они не только проходят через кожу, но также присутствуют как в невоспаленной, так и в хронически воспаленной коже.
Ключевые слова: кожа, Т-лимфоциты, В-лимфоциты, дендритные клетки, кератиноциты, макрофаги
ВВЕДЕНИЕ
Кожа является внешним покровом тела. Она защищает организм от внешних воздействий и проникновения патогенов. Кожа представляет собой двухкомпонентную тканевую систему, образованную эпидермисом и дермой [1]. Некоторые исследователи относят подкожную жировую клетчатку (гиподерму) к третьему компоненту кожи [2]. Эпидермис, или многослойный плоский ороговевающий эпителий, состоит из пяти слоёв эпидермаль-ных клеток — кератиноцитов, находящихся на разных стадиях дифференцировки: рогового слоя, блестящего, зернистого, шипо-видного и базального, если рассматривать от поверхности кожи вглубь. Кератиноциты составляют более 90% эпидермальных клеток. Кератиноциты базального слоя способны синтезировать ДНК и вступать в митоз. После чего они вступают на путь дифференциации
Адрес: Москва, 119435, Малая Пироговская, д. 1а. Беловой Ольге Владимировне.
E-mail: olgabelova49@yandex.ru; olgabelova49@mail.ru
и переходят в вышележащие слои, где претерпевают морфологические и биохимические изменения [3]. В базальном слое эпидермиса расположены стволовые клетки, для которых необходим контакт с базальной мембраной. Он обеспечивает поляризацию кератиноци-тов и прохождение морфогенетических процессов. Помимо процессов пролиферации и дифференциации, гомеостаз эпидермиса поддерживается также за счет апоптоза и постоянно происходящих процессов морфогенеза [3]. Стволовые клетки входят в состав пролиферативных или структурно-функциональных единиц. Каждая пролиферативная единица состоит из пролиферирующих и дифференцирующихся клеток [3].
Помимо кератиноцитов в эпидермисе в норме постоянно находятся меланоциты, клетки Лангерганса, клетки Меркеля и лимфоциты [1-4]. При патологиях выявляют и другие клетки. Дерма занимает основной объём кожи, отграничена от эпидермиса базальной мембраной и без резкой границы переходит в подкожную жировую клетчатку. В дерме
содержатся нервы, кровеносные и лимфатические сосуды, потовые и сальные железы и волосяные фолликулы [1, 2]. Среди клеток дермы основную массу составляют фиброб-ласты, фиброциты, а также тучные клетки, макрофаги (гистиоциты), меланоциты, лейкоциты (нейтрофилы, эозинофилы, базофилы), лимфоциты и дендритные клетки [1, 2].
К 80-м годам прошлого века накопилось достаточное количество данных, доказывающих, что кожа обладает иммунологической функцией. Это позволило Streilein J.W. в 1983 году сформулировать понятие: лимфо-идная ткань, ассоциированная с кожей (skin associated lymphoid tissue, SALT) [5]. Этим термином он предложил обозначить компоненты иммунной системы, локализованные в эпидермисе: антигенпредставляющие клетки, Т-лимфоциты, тропные к эпидермису, керати-ноциты и регионарные лимфатические узлы. Позднее Bos J.D. et al. ввел понятие кожной иммунной системы (skin immune system, SIS), включив в SALT дерму [6]. Ранее считалось, что лимфоциты осуществляют свои функции в коже путем постоянной рециркуляции между регионарными лимфатическими узлами, кровью и кожей [5-11]. Однако в последнее время было выдвинуто предположение о том, что резидентные Т-клетки, скорее, чем привлечённые из циркуляции, играют главную роль в кожном иммунном гомеостазе и патологии [12]. Ниже рассмотрены последние данные об иммунологических функциях лимфоцитов и других клеток кожи.
Лимфоциты кожи
Существуют два общих пути рециркуляции лимфоцитов: лимфоциты могут прибывать в лимфатический узел либо из крови, либо из экстралимфоидных тканей [13, 14]. Лимфоциты, происходящие из крови, входят в лимфатический узел через высокие эндотелиальные венулы. В противоположность этому, лимфоциты, рециркулирующие через экстралим-фоидные ткани, такие как кожа, покидают эти ткани путем миграции в афферентную лимфу, чтобы войти в дренирующий лимфатический узел и затем вернуться в кровоток в эфферентную лимфу через грудной лимфатический проток [13, 14].
Т-лимфоциты
Т-лимфоциты составляют 90% всех лимфоцитов кожи и располагаются преимущест-
венно в эпидермисе и верхних слоях дермы. В-лимфоциты составляют около 10% лимфоцитов кожи и встречаются в средних и глубоких слоях дермы [15-19]. Было показано, что нормальный эпидермис содержит гетерогенную популяцию Т-клеток, большинство из которых представлено CD8+ ав Т-клетками памяти [6, 20, 21]. Эпидермальные Т-клет-ки расположены в основном в базальном и супрабазальном слоях эпидермиса, часто в тесном соседстве с клетками Лангерганса. В дерме Т-клетки располагаются вокруг посткапиллярных венул, под областью дермаль-но-эпидермального контакта или в области, соседней с сосочками кожи [21]. В равных количествах присутствуют CD4 + - и CD8 + -^ клетки, в основном представляющие собой Т-клетки памяти, экспрессирующие CLA антиген. Кожно-хоминговые свойства этих клеток повышаются после импринтинга — контакта с тканевыми дендритными и мезен-химальными клетками. Существенную роль в контроле функционирования Т-клеток памяти в коже играет витамин D, способствующий повышению экспрессии CCR10 [22, 21].
Резидентные Т-клетки кожи
Ранее считалось, что иммунитет в коже осуществляют лимфоциты, циркулирующие между регионарными лимфатическими узлами, лимфой, кровью и кожей, и быстро реагирующие на антигенный стимул [5, 9, 10]. Недавние гистологические исследования показали, что более 95% Т-клеток в нормальной коже — это CD45RO Т-клетки памяти, а менее 5% — наивные Т-клетки, в основном экспрессирующие CLA. 50% клеток памяти имеют на поверхности CCR8 рецепторы, и ряд клеток - CCR7 и CCR10 [22, 23].
При подсчете количества Т-клеток в нормальной коже человека Clark R.A. et al. [24, 25] получил неожиданно большое число этих клеток. Было подсчитано, что количество Т-клеток в нормальной коже в 2 раза превышает количество Т-клеток во всём объёме крови. Эти Т-клетки экспрессируют высокий уровень кожных хоминговых адрессинов -CLA и CCR4, имеют разнообразный клеточный репертуар и в ответ на стимуляцию поляризуются для продуцирования различных цитокинов [24]. Перерасчёт количества CLA+ Т-клеток продемонстрировал, что в обычной ситуации, без воспаления, в коже присутствует более 90% CLA+ кожно-хоминговых
клеток, и что только менее 10% находится в периферической циркуляции [24]. То есть, даже в отсутствии воспаления большинство кожно-хоминговых эффекторных Т-клеток памяти находятся в коже, давая ответ в случае появления локального антигенного стимула. Воутап О. е! а1. предположил, что резидентные Т-клетки, скорее, чем привлечённые из циркуляции Т-клетки, играют главную роль в кожном иммунном гомеостазе и патологии [12]. Находящиеся в коже резидентные Т-клетки памяти представляют собой первую линию защиты против вторичного антигенного стимула. Исследования воспаления кожи подтвердили ключевую роль кожно-рези-дентных Т-клеток памяти [12, 21, 26].
Традиционные Т-клетки кожи.
Субпопуляции Т-хелперных лимфоцитов кожи
В коже выявляются четыре основных типа СD4+Т-хелперных клеток — ТЫ, Тк2, ТЫ7 и регуляторные Т-клетки (Тгедв) [21, 27]. Ранее ответ ТЫ клеток связывали с аутоиммунными и иммуно-опосредованными заболеваниями кожи, такими как псориаз, в то время, как ответ Тк2 клеток — с аллергическими заболеваниями, такими как астма и атопический дерматит. Однако впоследствии было показано, что основную роль как при псориазе, так и при атопическом дерматите играют ТЫ7 клетки [21]. Предполагаемый механизм защиты против микроорганизмов в коже с участием ^-17 и ^-22 — это повышение продукции кератиноцитами антимикробных пептидов [28]. Предполагают, что цитокины, секрети-руемые ТЫ7 клетками, осуществляют связь между иммунными и эпителиальными клетками, оптимизируя ответ на кожно-тропные патогены. Недавно был идентифицирован новый подвид циркулирующих Т-клеток с кожным хоминговым потенциалом — Тк22 клетки, продуцирующие ^-22 [29, 30]. Эти клетки были идентифицированы в культуре клеток кожи больных с атопическим дерматитом [21, 31].
Тгедв являются субпопуляцией
CD4+лимфоцитов и проявляют супрессор-ную активность. Они принимают участие в иммунорегуляторных механизмах через продукцию иммуносупрессивных цитокинов 10 и/или трансформирующего фактора роста в (TGFP)), контролируют и ограничивают иммунный ответ и препятствуют развитию ауто-
иммунных процессов [32]. Кроме этого, они могут действовать на другие иммунные клетки, подавляя их иммуно-активирующую функцию. Так, взаимодействие с дендритными клетками подавляет функцию последних, превращая их фенотип в толерантный и незрелый [33]. Кроме этого, некоторые типы дендритных клеток кожи имеют маркёры, способные вызывать индукцию Tregs или превращение Т-клеток в клетки с фенотипом Tregs, приводя к кожному воспалению, что было показано в экспериментах на мышах [34].
Различают есте
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.