научная статья по теме ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ФУНКЦИЯ КОЖИ В СВЕТЕ НОВЫХ ДАННЫХ. ЧАСТЬ 2. ДЕНДРИТНЫЕ КЛЕТКИ КОЖИ И КЕРАТИНОЦИТЫ Биология

Текст научной статьи на тему «ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ФУНКЦИЯ КОЖИ В СВЕТЕ НОВЫХ ДАННЫХ. ЧАСТЬ 2. ДЕНДРИТНЫЕ КЛЕТКИ КОЖИ И КЕРАТИНОЦИТЫ»

РОССИЙСКИЙ ИММУНОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2015, том 9(18), № 1, с. 14-26

ОБЗОР

ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ФУНКЦИЯ КОЖИ В СВЕТЕ НОВЫХ ДАННЫХ. ЧАСТЬ 2. ДЕНДРИТНЫЕ КЛЕТКИ КОЖИ И КЕРАТИНОЦИТЫ

© 2015 г. О.В. Белова, И.В. Зимина, Т.И. Торховская, Н.А. Никитина, В.И. Сергиенко

ФГБУН «Научно-исследовательский институт физико-химической медицины Федерального медико-биологического агентства», Москва, Россия

Поступила: 10.12.2013. Принята: 15.01.2015

В обзорной статье приводятся уже устоявшиеся и новые данные по иммунологической функции кожи. В части 2 описаны различные субклассы дендритных клеток кожи, отличающиеся по локализации, морфологии, набору поверхностных рецепторов и функциям: клетки Лангерганса, воспалительные дендритные эпидермальные и дермальные клетки, дермальные дендритные клетки, плазмацитоидные дендритные клетки и миелоидные дендритные клетки. Авторы останавливаются на роли кератиноцитов в иммунологической функции кожи. Описана экспрессия на кератиноцитах Nod- и Toll-подобных рецепторов, нейротрансмиттеров и рецепторов к ним, продукция антимикробных пептидов, цитокинов в норме и при ряде заболеваний.

Ключевые слова: кожа, Т-лимфоциты, В-лимфоциты, дендритные клетки, кератиноциты, макрофаги

Дендритные клетки (ДК) кожи — разнотипная группа антиген-представляющих клеток, имеющих мембранные отростки, которые и определили их название (от греческого «денд-рон» — дерево). Основная роль ДК — презентация антигена клеткам иммунной системы, что является ключевым фактором функционирования врожденного и приобретенного иммунитета. Способность ДК инициировать антиген-специфический иммунный ответ в последнее время привлекает внимание исследователей, разрабатывающих подходы к иммунотерапии заболеваний кожи.

В коже выявлены различные субклассы ДК, отличающиеся по локализации, морфологии, набору поверхностных рецепторов и функциям. До сих пор нет общепринятой классификации ДК. Каждый из суб классов ДК кожи, независимо от того как он назван, является функционально уникальным и способен активировать различные звенья иммунного ответа. Изучение механизмов действия ДК имеет

Адрес: Москва, 119435, Малая Пироговская, д. 1а, Беловой Ольге Владимировне. E-mail: olgabelova49@yandex. га; olgabelova49@mail.ru

большое значение для понимания функционирования иммунной системы в целом.

Типы ДК в коже. В связи с тем, что в настоящее время детальное изучение ДК ведется многочисленными исследовательскими группами, взгляды на их классификацию постоянно меняются. Например, Nestle F.O. et al. делит ДК на субклассы в зависимости от локализации в слоях кожи. К ДК эпидермиса относятся клетки Лангерганса (КЛ) и появляющиеся при воспалении в коже воспалительные дендритные эпидермальные клетки (ВДЭК). В дерме выявляют дермальные ДК (ДДК), плазмацитоидные ДК (ПДК) и воспалительные дермальные дендритные клетки (В ДДК), появляющиеся при воспалении. Кроме различной анатомической локализации, разные типы ДК кожи характеризуются своими специфическими функциональными свойствами [21].

В 2013 году Yanofsky V. R. et al. [74] предложил классификацию ДК кожи человека в зависимости от экспрессии поверхностных молекул при нахождении этих клеток в стадии покоя. Авторы разделили ДК кожи на четыре основных субкласса: 1. CD1a+, СБ207(лангерин)+ эпи-

дермальные КЛ; 2. CD11c + , CD1c(BDCA-1) + , CD14- ДДК; 3. CD11c + , CD1c + , CD14+ ДДК и 4. CD11c-, CD303(BDCA-2) + плазмацитоид-ные ПДК [75, 76].

Недавно в коже человека обнаружена еще одна субпопуляция ДК с фенотипом CD141 + (BDCA-3) +, XCR1+ DCs, обладающая особыми свойствами, но пока еще плохо охарактеризованная [77, 78].

Наряду с классификацией ДК кожи, основанной на фенотипе, Valerie R. et al. предлагает подразделять их по характерным морфологическим признакам, локализации и/или происхождению на эпидермальные КЛ, миелоидные ДК (МДК), плазмацитоидные дендритные клетки (ПДК) и др. Каждый из этих типов клеток является функционально уникальным [74].

В более ранних работах сообщалось о наличии в эпидермисе еще одного типа дендритных клеток — клеток Гренстейна, отличающихся от КЛ по ряду свойств, а главное, по способности представлять антигены не для Т-хелперных, а для Т-супрессорных клеток [79]. В современных научных публикациях сведения об этих клетках практически отсутствуют.

Ниже представлены данные о субклассах ДК кожи согласно различным современным классификациям.

Клетки Лангерганса (КЛ), описанные немецким биологом Паулем Лангергансом в 1868 г., хорошо изучены, но в последнее время взгляды на их структуру и функции претерпевают изменения.

КЛ — специализированная субпопуляция ДК кожи, составляющая 2 — 4% от всех клеток эпидермиса. КЛ локализуются в базальном и супрабазальных слоях эпидермиса, образуя плотную сетчатую структуру. Это крупные (15 — 20 мкм) клетки, с эксцентрически расположенным ядром. КЛ способны делиться, являются долгоживущими и устойчивыми к облучению, могут находиться в эпидермисе до трех недель в неактивном состоянии [80 — 82]. Считается, что подавляющая часть КЛ образуется из стволовых CD34+ клеток. Однако недавние исследования указали на то, что CD14+ клетки, являющиеся резидентными клетками дермы, способны приобретать черты КЛ после их взаимодействия с TGFß, что свидетельствует о том, что дифференци-ровка КЛ может зависеть от цитокинового микроокружения в коже в определенный момент времени [83 — 85].

Специфическими поверхностными маркерами КЛ являются молекулы ГКГС класса II; Е-кадгерин, лангерин (СБ207), СБ1а; а уникальным внутриклеточным элементом являются гранулы Бирбека [21].

Е-кадгерин — это молекула белка, участвующая в регулировании процессов межклеточной адгезии и клеточной подвижности.

Лангерин (CD207) — характерный маркер КЛ мышей и человека, являющийся лекти-новой молекулой, которая связывает КЛ со специфическими сахарами, имеющимися на поверхности микроорганизмов, и способствует их инактивации [86, 87]. Лангерин также участвует в формировании гранул Бирбека [88]. Недавно во многих нелимфоидных тканях были выявлены субпопуляции ДК, содержащие лангерин [89].

Гранулы Бирбека — специфические внутриклеточные образования, которые формируются под влиянием лангерина и появляются в участках его накопления в цитоплазме. Они имеют форму палочки или теннисной ракетки с поперечной исчерченностью и представляют собой не клеточные органеллы, а образования, формирующиеся в процессе эндосомальной переработки веществ в участках накопления лангерина [90, 91]. Функции гранул Бирбека еще мало изучены. Предполагают, что они участвуют в процессах опосредованного рецепторами КЛ эндоцитоза и в транспорте клеточных веществ во внеклеточное пространство [92]. В одной из работ указывается на их возможную превентивную роль при инфицировании ВИЧ путем накопления вирусов внутри этих структур [93].

КЛ являются специализированными ан-тиген-представляющими клетками (АПК). После получения сигнала о воспалении КЛ активируются, захватывают антиген из ближайшего окружения, перерабатывают его в процессе миграции и транспортируют по лимфатическим сосудам из кожи в регионарные лимфатические узлы, образуя единую функциональную систему «кожа — лимфатические узлы» [94, 95]. В лимфатических узлах КЛ представляют антиген Т-клеткам, после чего запускается сложный процесс его элиминации [96]. КЛ человека предпочтительно индуцируют дифференцировку 1Ь2 клеток и могут примировать прямо или перекрестно интактные СБ8+ Т-клетки [97].

КЛ играют важную роль в реализации видового иммунитета за счет определенного сочетания микробных сенсоров со способностью

к фагоцитозу и макропиноцитозу. То есть КЛ могут рассматриваться как эпидермальные «сборщики мусора», очищающие ткань от множества веществ, например от микробных токсинов или погибших в результате апопто-за кератиноцитов. Кроме того, цитокины и другие факторы, продуцируемые КЛ, поддерживают рост и развитие эпителиальных клеток, способствуя целостности эпителия и резистентности к инфекциям [40, 89].

Активация КЛ происходит под влиянием TLR/Nod-подобных рецепторов к микробным молекулам, о которых подробно будет сказано ниже, а также цитокинов, секретируемых кератиноцитами, что приводит к следующим событиям: а) повышению экспрессии молекул ГКГС класса II на КЛ; б) экспрессии Т-клеточных костимуляторов, таких как B7.1/B7.2 у мышей и CD80/CD86 у человека, в) экспрессии хоминговых молекул лимфатических узлов, например CCR7 [98, 99].

КЛ активно участвуют в инициации клеточного иммунного ответа посредством стимуляции преимущественно естественных киллерных лимфоцитов и CD8+ Т-клеток. КЛ экспрессируют определенный набор Toll-подобных рецепторов, которые после активации способствуют секреции IL-15 — ци-токина, влияющего на пролиферацию CD8+ T-клеток [100-102].

Способность КЛ к перекрестной презентации чужеродных антигенов CD8+ T-клеткам по сравнению с другими субклассами ДК намного выше, что вызывает более мощную пролиферацию наивных CD8+ T-клеток [97]. Эта особенность КЛ считается ключевой для инициации иммунного ответа специфическими цитотоксическими Т-клетками и может быть в дальнейшем использована для направленного воздействия на опухолевые клетки при раке кожи. Кроме влияния на CD8+ T-клет-ки, КЛ могут действовать также на процесс поляризации интактных CD4+ T-клеток, что необходимо для развития преимущественно Th2 иммунного ответа посредством секреции цитокинов типа 2, таких как IL-4, IL-5, IL-13 [100].

Обнаружено, что КЛ кожи здоровых людей способны индуцировать развитие CD4+ T-клеток, продуцирующих IL-22 (Th22), из наивных CD4+ T-клеток in vitro (103). Известно, что IL-22 влияет в основном на эпителиальные клетки и является ключевым медиатором пролиферации кератиноцитов и эпидермальной гиперплазии. Оказалось, что КЛ, выделен-

ные из опухоли пациентов с эпидермоидным раком, стимулируют экспансию ТЫ и СБ8 + Т-клеток, что может иметь большое значение для развития противоопухолевого иммунитета [104].

За последние несколько лет получены новые данные, противоречащие устоявшимся классическим взглядам на роль КЛ в иммунном ответе. Например, ранее считалось, что КЛ обладают уникаль

Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.

Показать целиком

Пoхожие научные работыпо теме «Биология»