научная статья по теме ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ПАМЯТЬ: ГЕНЕРАЦИЯ, ВЫЖИВАНИЕ И ГЕТЕРОГЕННОСТЬ ФЕНОТИПА КЛЕТОК Биология

Текст научной статьи на тему «ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ПАМЯТЬ: ГЕНЕРАЦИЯ, ВЫЖИВАНИЕ И ГЕТЕРОГЕННОСТЬ ФЕНОТИПА КЛЕТОК»

= ОБЗОР -

ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ПАМЯТЬ: ГЕНЕРАЦИЯ, ВЫЖИВАНИЕ И ГЕТЕРОГЕННОСТЬ ФЕНОТИПА КЛЕТОК

© 2007 г. Ф.Ю. Гариб, А.П. Ризопулу

ГОУ «Российская медицинская академия последипломного образования»,

Москва, Россия

Поступил: 10.09.07 г. Принят: 23.10.07 г.

В обзоре представлены современные знания об иммунологической памяти — способности запоминать контакт с патогеном и отвечать более эффективно, что характерно для иммунного ответа позвоночных. В недавних работах показано, что после стимуляции антигеном СЭ4+ и С08+ Т-клетки программируются на формирование клеток памяти. Вариации сигнальных путей приводят к развитию субпопуляций с различными эффекторными и миграционными свойствами. Объем пула Т-клеток памяти определяется степенью гибели исходных клеток, завершающих иммунный ответ. Этот процесс регулируется представителями семейства интерлейкинов ИЛ-2 (ИЛ-7, ИЛ-15), молекул семейства рецепторов к ту-морнекротизирующему фактору, эффекторных молекул, таких как перфорин и ИФНу. Дифференцировку Т-клеток памяти регулирует много факторов внутриклеточной и внеклеточной природы. Т-клетки памяти могут подразделяться на субпопуляции центральных и эффекторных клеток на основе характеристик хоминга и эффекторных функций, но их способность персистировать и осуществлять протективный иммунитет изучены недостаточно. Фенотипический и функциональный анализ показал, что клетки памяти обладают общими свойствами: долгожительством, резистентностью к апоптозу, ответу на антиген с усиленным миграционным потенциалом, низким порогом активации и быстрым эффекторным действием. Однако, пути дифференцировки от наивных в клетки памяти остаются не вполне понятными.

Ключевые слова: клетки иммунной памяти, цитокины, МНС, маркеры Т- и В-лимфоцитов

ВВЕДЕНИЕ

Интерес к феномену иммунной памяти (ИП) резко возрос в связи с необходимостью создания вакцин против непобежденных инфекций, в т.ч. новых, все более вирулентных. Становится очевидным, что Природа не случайно ограничивает возможности формирования долговременной памяти, поскольку постепенное накопление клеток ИП в ответ на все антигены, с которыми встречался организм, приводит к сокращению пропорции наивных лимфоцитов и, соответственно, снижению способности к реакции на новые антигены, что наблюдается, в частности, у стареющих людей.

В настоящее время разработаны и успешно применяются около двух десятков вак-

цин, в то время как известно более тысячи инфекционных агентов. Несмотря на большие возможности современной биотехнологии, с помощью которой создаются новые поколения вакцинирующих препаратов (векторные, ДНК, дендритные, комбинированные, идиотипические и др.), остаются недостаточно полными наши знания о тонких механизмах формирования долговременной иммунной памяти на патогены различной природы.

Кроме того, относительно немногочисленные исследования показывают важную роль клеток иммунной памяти в патологических процессах: аллергии, аутоиммунизации, невынашивании беременности, реакциях трансплантат против хозяина при пересадке иммуноактивных клеток и др.

В обзоре представлены данные последних лет, сосредоточенные на двух ключевых вопросах: механизмах генерации долговременной памяти и маркерах Т- и В-клеток иммунной памяти.

Адрес: 117997 Москва, ул. Поликарпова, 12, кафедра иммунологии. Е-таП:1дапЬ@уа^ех.га, annarizopulu@inbox.ru

ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА ФОРМИРОВАНИЕ КЛЕТОК ИП

Основой развития долговременного проте-ктивного иммунитета является генерация Т- и B-клеток памяти, однако, базовые механизмы, вовлеченные в этот процесс, остаются неясными. Многие полагают, что Т-клетки памяти образуются прямо из активированных антигеном Т-эффекторов. Однако, Т-клетки памяти могут возникнуть и в отсутствие начального эффекторного ответа. Возможно, Т-клетки памяти формируются из специфической прекурсорной популяции и/или другими путями [1].

Влияние факторов врожденного иммунитета

Реакции врожденного иммунитета оказывают индуцирующее влияние на иммунную память. Длительность ответа на антиген зависит от АПК, которые не только презентуют антиген, но и синтезируют различные цито-кины, содействующие клеточной экспансии и дифференцировке в эффекторы и клетки памяти. Для формирования клеток памяти необходим контакт наивных CD8 T-клеток с активированными дендритными клетками и макрофагами [2].

Очевидно, что в связи с этим воспаление играет важную роль в формировании CD8 T-клеток памяти в процессе инфекции. Прими-рование CD8 T-клеток происходит с участием нагруженных пептидом дендритных клеток, индуцирующих образование предшественников иммунной памяти. Для формирования ко-роткоживущих эффекторных клеток небхо-димо два сигнала — от антигена и факторов воспаления и, в первую очередь, от ИЛ-12 [3].

Врожденный провоспалительный сигнал осуществляется активированными TOLL-ре-цепторами (в частности, TLR9) и индуцирует продукцию ИФН I типа, под влиянием которых формируются CD8 T-клетки памяти [4].

Интересно, что дендритные клетки могут супрессировать пролиферацию наивных Т-клеток и вызывать их апоптоз путем продукции IDO (indoleamine 2,3-dioxygenase), катализирующей триптофан и таким способом поддерживают периферическую толерантность. Установлено, что усиленная продукция IDO in vivo уменьшает образование CD8 + Т- клеток центральной памяти и CD8 + Т-эффекторов памяти. Наоборот, супрессия активности IDO поддерживала их генерацию [5].

Экспериментальные модели. Влияние повторных контактов с АГ

По всей вероятности, иммунная память возникает в процессе ответа и по мере его затухания. Кратковременная иммунная память формируется при каждом контакте с антигеном, но длительная память формируется очень редко и ограничена теми патогенами, против которых удалось создать вакцины.

Против других патогенов длительной памяти не возникает и потому попытки создания стойкого поствакцинального иммунитета оказались безуспешными. Создается впечатление, что в иммунной системе исходно определен спектр антигенов, против которых память может быть достаточно долгой. По понятным причинам, исследователи используют в экспериментах модели с определенными патогенами, хорошо индуцирующими формирование долговременной памяти, например, Vaccinia virus, Vesicular stomatitis virus, Lymphocytic choriomeningitis virus и Listeria monocytogenes, которые при иммунизации in vivo обеспечивают выживание CD8 Т-клеток памяти. Используются также внеклеточные бактериальные патогены, например, Salmonella, гельминты, в частности Trichuris [4, 6, 7, 8].

Формирование CD8 Т-клеток памяти является важной целью вакцинации. Показано, что первичные и вторичные CD8 Т-клетки памяти функционируют по-разному и количество их контактов с антигеном влияет на функции CD8 Т-клеток памяти. Поэтому широко распространены повторные иммунизации, которые приводят к формированию вторичных и третичных CD8 Т-клеток памяти. Так, вторичные CD8 Т-клетки памяти по сравнению с первичными CD8 Т-клетками памяти существенно позднее преобразуются в клетки памяти с фенотипом центральной памяти и сильнее экспрессируют CD62L и продуцируют ИЛ-2. Это коррелирует со способностью клеток центральной памяти ограничивать базальную пролиферацию и ответ на ИЛ-15. Функционально вторичные CD8 Т-клетки памяти обладают более выраженным протективным потенциалом in vivo в расчете в среднем на клетку, что обусловлено их длительной литической активностью. Кроме того, вторичные CD8 Т-клетки памяти способствуют лучшему примированию новых Т-клеток в лимфатических узлах, что, возможно, свидетельствует о механизме обновления Т-клеток памяти [9].

Для формирования аутореактивных В-кле-ток памяти также необходим их постоянный контакт с аутоантигеном, что было показано в экспериментах с трансгенными мышами [10].

Напротив, при хронических инфекциях часто развивается истощение или функциональная неотвечаемость эффекторных CD8 T-клеток. Многократная (длительная, избыточная) стимуляция Т-клеточного рецептора антигеном приводит к ограничению экспансии, ослаблению продукции цитокинов и изменению миграции CD4 Т-клеток памяти [11].

Интересно, что при высоком уровне антигена некоторые цитотоксические T-клетки быстро превращаются в клетки памяти параллельно с эффекторным ответом еще до полного удаления антигена (в т.ч. опухолевого), что, возможно, связано с ускоренной активацией дендритных клеток, оказывающих существенное влияние на сроки формирования клеток иммунной памяти [12].

В то же время важные выводы были сделаны при исследовании генерации клеток памяти в отсутствие антигена. Было показано, что ИЛ-15 вовлечен в регуляцию CD8+T-клеток памяти путем индукции экспрессии 4—1BB (CD 137) на CD8+CD44high T-клетках памяти (но не на CD4+ T-клетках) В костном мозге произходит взаимодействие между ИЛ-15 и CD8+ T-клетками памяти, что способствует экспрессии 4—1BB (CD137) на CD8+ T-клет-ках памяти и, в свою очередь, содействует их выживанию в отсутствие антигена (!) [13].

Итак, Т- и В-клетки памяти могут обнаруживаться в течение многих десятилетий после воздействия инфекции или вакцинации. Понятно, что повторные воздействия патогена содействуют их выживанию, например, при новых заражениях или латентных инфекциях (табл. 1). Но не всегда можно обнаружить антиген, поддерживающий ИП. Высказано предположение, что источником такого антигенного раздражения является его длительное сохранение в лимфатических узлах на фолликулярных дендритных клетках в виде иммунных комплексов. Не исключено также, что долговременный «образ» антигена может сохраняться в виде антиидиотипических антител и клеточных рецепторов, направленных против активного центра антител, синтезированных против вариабельных участков Fab-антител еще в период первичного ответа. Интересно, что и в отсутствие явного повторного воздействия патогена уровень антител может поддерживаться в течение многих лет за счет долгоживущих плазматических клеток.

Таблица 1. Влияние антигена и митогенов на длительное выживание клеток иммунной памяти

• Повторные воздействия возбудителей (заражение, циркуляция возбудителя в окружающей среде)

• Латентная инфекция в организме, например, в головном мозг

Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.

Показать целиком