РОССИЙСКИЙ ИММУНОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2009, ТОМ 3(12), № 2
ОБЗОР
ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ ПРИ ПСОРИАЗЕ
© 2009 г. О.В. Белова
ФГУ «Научно-исследовательский институт физико-химической медицины
Росздрава», Москва, Россия
Поступила: 22.01.2009. Принята: 12.05.2009
В обзорной статье приводятся данные по иммунологическим изменениям при псориазе. Акцентируется внимание на сдвиге регуляции Т-лимфоцитов в сторону Т-хелперов типа 1 (ТЫ) и цитотоксических Т-лимфоцитов типа 1 (Тс1). Приводятся данные по нарушению функции клеток: лимфоцитов, естественных киллеров, дендритных клеток, кератиноци-тов, эндотелиальных клеток, тучных клеток, эозинофилов, полиморфноядерных лейкоцитов, моноцитов и фибробластов. Анализируется роль цитокинов в патогенезе псориаза: хемокинов, интерлейкинов, интерферонов, фактора некроза опухолей, факторов роста и некоторых других биологически активных молекул. Приводится одна из гипотез по развитию псориаза.
Ключевые слова: псориаз, иммунологические нарушения, клетки, цитокины.
ВВЕДЕНИЕ
Псориаз — общее дерматологическое заболевание которое охватывает 1 — 3% мировой популяции. До сих пор неизвестна причина заболевания. Наследственность в развитии псориаза играет большую роль. Попытки идентифицировать ген или гены, ответственные за псориаз, выявили генетическую гетерогенность этого заболевания. Хотя генетические исследования говорят о наследственной предрасположенности к псориазу, также ясно, что факторы внешней среды вовлечены в экспрессию болезни. При псориазе наблюдаются нарушения на всех уровнях организации, начиная с молекулярного, и кончая организменным уровнем. Основные нарушения псориаза развиваются в коже: гиперпролиферация кератиноцитов, незавершенность их дифференцировки, нарушение процессов кератинизации, паракератоз, инфильтрация воспалительных компонентов в кожу.
Развитие иммунологии привело к выявлению иммунологических нарушений при псориазе. Если более ранние работы приводили доводы в пользу центральной роли Т-лимфоцитов в патогенезе псориаза, то последние работы указывают на роль врожденного иммунитета, запускающего воспаление
Адрес: 119435, Москва, ул. Малая Пироговская, д. 1-а. ФГУ «НИИ физико-химической медицины Росздрава». E-mail: olgabelova49@eandex.ru; olgabelova49@mail.ru; olgabelova49@mail.ru
при псориазе. Изучение взаимоотношения между кератиноцитами и клетками иммунной системы привело к выводу, что именно иммунологические нарушения запускают нарушения пролиферации и дифференцировки кератиноцитов. Применение иммунотропных препаратов для лечения псориаза в последние годы свидетельствуют о том, что псориаз является иммуноопосредованной болезнью. Был получен почти полный профиль экспрессии генов в повреждениях кожи при псориазе и изучены изменения в клеточных инфильтратах и генах, связанных с воспалением, в течение терапевтических испытаний. W.Lew с соавторами определяет псориаз как сложную болезнь, с измененным ростом или диффе-ренцировкой множества кожно-резидентных клеток, инфильтрацией кожи многочисленными типами лейкоцитов, и измененной экспрессией более 1300 генов в пораженной ткани [1]. В данном обзоре суммированы иммунологические нарушения при псориазе.
СДВИГ РЕГУЛЯЦИИ Т-ЛИМФОЦИТОВ
В СТОРОНУ Т-ХЕЛПЕРОВ ТИПА 1 (TH1) И ЦИТОТОКСИЧЕСКИХ Т-ЛИМФОЦИТОВ ТИПА 1 (ТС1)
В ряде работ при псориазе был выявлен сдвиг регуляции Т-лимфоцитов в сторону Т-хелперов типа 1 (Th1) и цитотоксических Т-лимфоцитов типа 1 (Тс1), как в коже, так и в
периферической крови. Методом проточной цитометрии была исследована способность Т-клеток из пораженной кожи и периферической крови больных псориазом продуцировать цитокины: интерферон гамма (ИФНуа), фактор некроза опухолей альфа (ФНОа), ИЛ-2, ИЛ-4, и ИЛ-10 [2]. Синтез цитокинов был индуцирован иономицином или форбол миристат ацетатом. При этом экзоцитоз был ингибирован. После стимуляции был обнаружен относительно высокий процент эпидермальных CD8+ и CD4+ Т-клеток, способных продуцировать ИФНу, ФНОа и ИЛ-2. Менее 11% эпидермальных Т-клеток экспрессировали ИЛ-4 или ИЛ-10. Таким образом, и CD8+ и CD4+ Т клетки способны к эффекторным функциям типа 1 (Тс1 и ТЫ, соответственно). Уклон к дифференциров-ке типа 1 был обнаружен и в периферической крови. Эти данные говорят об отсутствии равновесия внутри Т-клеточной популяции, которое, вероятно, поддерживает активацию Т клеток при псориазе [2 — 4]. В работе ХМ. Оу1дпе е! а1. было показано, что большинство эпидермальных CD8+ Т-клеток при хроническом псориазе являются активированными Тс1 клетками, секретирующими ИФНу, а не ИЛ-4. CD8+ Т клетки были изолированы из эпидермальной клеточной суспензии пораженных биоптатов от пациентов с хроническим псориазом. Линии Т-клеток были созданы культивированием CD8+ Т клеток. Все линии Т-клеток и подавляющее большинство CD8+ Т-клеточных клонов продуцировали высокие, но гетерогенные уровни ИФНу, остальные либо не продуцировали, либо продуцировали минимальное количество ИЛ-4 или ИЛ-10 [5].
Сдвиг регуляции Т-лимфоцитов в сторону ТЫ наблюдается также и в периферической крови. Была исследована экспрессия цито-кинов мононуклеарными клетками периферической крови у больных псориазом. Мо-нонуклеарные клетки были изолированы из периферической крови и культивированы в присутствии ФГА. Супернатанты были исследованы на продукцию ИФНу (ТЫ маркер) и ИЛ-10 (Тк2 маркер). Экспрессия ИФНу в ФГА-стимулированных и нестимулирован-ных культурах клеток от больных псориазом значительно превышала контроль, в то время как никакие существенные различия в экспрессии ИЛ-10 не были отмечены между псориатическими больными и здоровыми донорами. В пределах псориатической группы около половины пациентов имели высокие нестимулированные уровни ИФНу] [6].
Казалось бы, что сдвиг регуляции Т-клеток в сторону дифференцировки типа 1 должен привести к повышенной секреции цитоки-нов типа 1 и сниженной секреции цитокинов типа 2. Но здесь не все так просто. Действительно, в ряде работ выявлено повышение содержания ИЛ-2, ФНОа и ИФНу в периферической крови больных псориазом и ИФНу в коже [3, 7, 8] и снижение содержания в коже и крови цитокинов типа 2: ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-10 [3, 9, 10]. В то же время, несмотря на то, что в коже больных псориазом выявляется повышенное количество Th1 и Tc1 лимфоцитов, в ней выявлено сниженное содержание ФНОа [3] и повышенное содержание ИЛ-4 у одной из групп больных [11]. У больных псориазом средней тяжести содержание ИЛ-4 в сыворотке крови повышено, в то время как у более тяжелых больных оно снижено. Особенно низкое содержание ИЛ-4 у больных с тяжелым экссудативным псоразом длительностью более 10 лет [3]. Пока не понятно, с чем это связано.
Гольцова Е.Н. исследовала содержание ИЛ-4 и ИФНу в пораженной и непораженной коже больных распространенным псориазом в прогрессивную стадию. В результате исследования было выделено две группы больных. Больные первой группы (64% больных) показали высокое содержание ИФНу в пораженной и непораженной коже по сравнению со здоровыми лицами. Содержание ИФНу в непораженной коже больных псориазом было в 1,4 раз, а в пораженной — в 2 раза больше, чем в здоровой коже. Содержание ИЛ-4 у них практически не отличалось от нормы. Больные второй группы (36% больных) показали высокое содержание ИЛ-4 в пораженной и непораженной коже по сравнению со здоровыми донорами. Содержание ИЛ-4 в непораженной коже больных псориазом было в 8 раз, а в пораженной — в 17 раз больше, чем в здоровой коже. Содержание ИФНу у них практически не отличалось от нормы [11]. Необходимы дальнейшие исследования для объяснения полученных результатов. Больных псориазом успешно лечили введением ИЛ-10 и ИЛ-4 [9, 10, 12].
НАРУШЕНИЯ НА УРОВНЕ КЛЕТОК
Было выявлено, что при псориазе резидентные клетки кожи: Т-лимфоциты, дендритные клетки, кератиноциты, эндотелиальные клетки, фибробласты и др., находятся в активированном состоянии [13—16].
Лимфоциты. В настоящее время Т-лимфоцитам отводится центральная роль в патогенезе псориаза [1, 13, 17—19]. Псориа-тические бляшки показывают выявляемое увеличение нескольких типов лейкоцитов. Лимфоциты в повреждениях представлены, главным образом, популяциями кожно-хоминговых клеток памяти (CLA+)CD4+ и (CLA+)CD8+ T-клеток, которые дифференцируются как эффекторы типа 1 (Th1 и Tc1), в то время как субтип CD8 + CD103+ T-клеток является специализированным для эпителиального хоминга через поверхность, экспрес-сирующую Е-кадгерин, который связывает интегрин аер7 Т-клеток. Предполагают, что оба типа Th1 и Tc1 T-клеток активированы в повреждениях кожи, о чем говорит высокий уровень экспрессии CD25 и других актива-ционных маркеров. Небольшое количество Th2 клеток может быть идентифицировано в повреждениях кожи. Считают, что сильное смещение дифференцировки в сторону Th1 клеток в повреждениях происходит из-за геномных изменений, связанных с факторами транскрипции, относящимися к дифференци-ровке: сниженным GATA3 (GATA связывающий белок 3) и увеличенным STAT1 (сигнальный трансдуктор и активатор транскрипции 1). Кроме того, системное иммунное отклонение у пациентов при псориазе показывает ~ 3-кратное увеличение циркулирующих Th1 по сравнению с нормальным контролем. По данным W. Lew et al. преобладающей клеточной популяцией в эпидермисе, пораженном псориазом, является CD8+ T-клеточная популяция [1]. Количество этих клеток в псориати-ческой бляшке значительно увеличено, хотя их редко находят в нормальном эпидермисе. CD8+ T-клетки в псориатической бляшке являются, главным образом, клетками памяти, дифференцированными как эффекторы типа 1 (Tc1), т.к. продуцируют ИФНу, но не ИЛ-4 в ответ на активацию. Этот подтип содержит многочисленные клетки, экспрессирующие аер7-интегрин, который способствует присоединению Т-клеток к эндотелию, экспрес-сирующему E-кадгерин как часть комплекса десмосомы. Дерма содержит плотный CD4+ инфильтрат, составленный главным образом из Th1 T-клеток. Кроме того, есть небольшая, вероятно, рециркулирующая популяция CLA+ Т-клеток в дерме [1].
В своих ранних работах Bos J.D. показал, что число внутриэпидермальных Т-лимфоцитов выше в псориатическом эпидермис
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.