УСПЕХИ СОВРЕМЕННОЙ БИОЛОГИИ, 2007, том 127, № 4, с. 358-371
УДК 612.018.2:612.017.12
ИММУНОРЕГУЛЯТОРНЫЕ ЭФФЕКТЫ ПРОСТАГЛАНДИНОВ ФЕТОПЛАЦЕНТАРНОГО КОМПЛЕКСА
© 2007 г. С. В. Ширшев
Институт экологии и генетики микроорганизмов УрО РАН, Пермь
Представлены данные о роли простагландннов, синтезирующихся в маточноплацентарной зоне во время физиологически протекающей беременности. Рассмотрены вопросы синтеза и инактивации простагландннов и их роли в контроле за клетками иммунной системы матери. Проанализированы молекулярные механизмы иммунорегуляторного действия простагландинов при формировании специфического толерантного состояния во время беременности на уровне основных лимфомиело-идных клеток.
Простагландины (PG) представляют собой группу кислых липидов, имеющих различные физиологические функции, включая модулирование процессов секреции гормонов железами внутренней секреции, в частности гипофизом, яичниками и плацентой [130]. PG контролируют процессы овуляции и лютеолиза, регулируют фертилиза-цию яйцеклетки и имплантацию бластоцисты и принимают участие в родовой деятельности [3, 130]. Во время беременности PG стимулируют секрецию трофобластными клетками гонадотро-пин-рилизинг гормона и ингибина, а их эффекты в свою очередь регулируются хорионическим го-надотропином и активином [3]. Кроме того, PG во время беременности стимулируют процессы роста фибробластов и индуцируют дифференциров-ку цитотрофобластов в синцитиотрофобласты, что определяет PG как важные регуляторные молекулы фетоплацентарного комплекса [3].
PG являются производными арахидоновой кислоты (АК), которая мобилизуется из бислоя мембранных фосфолипидов под действием различных гидролаз, однако инициация простаглан-динового синтеза зависит прежде всего от активности фосфолипазы А2 (PLA2) [64]. После освобождения АК биосинтез может идти по двум различным направлениям - липоксигеназному и циклооксигеназному [101]. 5-Липоксигеназный путь приводит к образованию ряда лейкотриенов (LTA4, LTB4, LTC4, LTD4 и LTE4), а 12-липоксиге-назный - к образованию 12-гидроксиэйкозатетра-еновой кислоты (HETE), которая является лейко-статическим агентом [64].
Циклооксигеназный путь ведет к синтезу PG, включая простациклин (PGI2) и тромбоксан (Tx). Ключевым ферментом этого биохимического каскада являются простагландин-Н-синтазы (PGH-синтазы)-1 или -2 типов, чаще именуемых как циклооксигеназы (COX)-1 и -2 [67]. Их активность приводит к конверсии АК до PGH2. В даль-
нейшем клеточноспецифичные PG-синтазы катализируют конверсию PGH2 до биологически активных конечных продуктов, таких как PGE2, PGE2a, PGD2, PGI2 и TxA2, которые еще именуются простаноидами (рис. 1).
Скорость-лимитирующей стадией в биогенезе PG является освобождение АК из молекул фосфолипидов. СОХ-1 и СОХ-2 имеют разные ком-партменты и уровни экспрессии.
COX-1-зависимая продукция PG реализуется в физиологических ситуациях, таких как генерирование проагрегатного TxA2, активация цитоза-щитных функций в слизистой желудка и при регуляции функции почек [113]. Кроме того, COX-1 конститутивно экспрессируется в различных тканях, включая тимус [104, 113]. Концентрация этой изоформы остается относительно стабильной, хотя небольшие изменения в экспрессии (например, 2-4-кратное повышение) могут происходить после стимулирования гормонами или факторами роста. В противоположность этому, COX-2 фактически не детектируется в покоящихся клетках, но индуцируется в макрофагах, фибробластах, сосудистых эндотелиальных и гладкомышечных клетках благодаря действию различных цитоки-нов, эндотоксинов и факторов роста [113]. Таким образом, COX-2-зависимая продукция PG играет основную роль в воспалении и пролиферации клеток, хотя конститутивная экспрессия COX-2 имеет место в определенных регионах головного мозга, репродуктивных тканях, почках и тимусе [43, 104, 113]. Ген COX-2 находится под контролем семейства факторов транскрипции NF-KB/Rel. Данное семейство транскрипционных факторов активируется как правило в ответ на провоспали-тельные стимулы, такие как липополисахарид (ЛПС), интерлейкин (IL)-1 и фактор некроза опухоли (TNF)-a [120].
Первыми соединениями, образующимися в процессе простагландинового синтеза, являются
PGG2 и PGH2, которые являются предшественниками всех остальных PG. Цифровой индекс в обозначении PG, как известно, указывает на число двойных связей. Число это зависит от того, какая из трех возможных жирных кислот служила предшественником. Помимо АК, предшественниками PG могут служить линолевая кислота, дающая начало ряду PGG1, и пентаноевая кислота, из которой образуются PGGз-серии. Однако физиологическое значение представляют, как правило, лишь производные АК. PG, принимающие участие в репродуктивных процессах - это PGE2, PGFa, PGF2a и PGD2.
А-, В- и С-простагландины либо обладают слабой биологической активностью, либо присутствуют в тканях в незначительных концентрациях [64, 67].
В механизме инактивации молекул PG основную роль играет фермент PG-дегидрогеназа (PGDH). Активная PGDH экспрессируется в ткани эндометрия и миометрия у человека, особенно в секреторной фазе менструального цикла [25]. На ранних стадиях беременности уровень и активность PGDH существенно повышаются [66]. В период физиологически протекающей беременности наиболее высокие уровни данного фермента наблюдаются в хорионе, децидуальной оболочке [67] и цитотрофобласте плаценты [28]. Высокая активность этого фермента приводит к быстрой инактивации PG, однако неравномерное распределение PGDH в различных тканях может создавать зоны с высокой локальной концентрацией PG. В репродуктивных тканях PGDH находится под контролем прогестерона (Рг) [25].
Образование PG децидуальной оболочкой происходит в основном благодаря популяции мак-рофагоподобных клеток Лангханса [94], пара-кринная регуляция которых является ключевым моментом во время физиологически протекающей беременности [58]. Известно, что образование PG децидуальной оболочкой стимулируется цитокинами и факторами роста [109]. В свою очередь PG-активирующее действие провоспали-тельных цитокинов может быть ингибировано трансформирующим фактором роста (TGF)-P2, который в основном синтезируется в ранней децидуальной оболочке [77] и блокирует процессы преждевременных родов, индуцируемых Т№-а и (или) ^-1а у кроликов [21]. Иммуногистохимиче-ски установлена локализация СОХ-2 в некоторых мелких кровеносных сосудах децидуальной оболочки [67]. Значение появления PG в кровеносных сосудах заключается в последовательных изменениях сосудистого тонуса, сопровождаемого транссудацией жидкости и экстравазацией клеток.
Вторым важным источником PGE являются клетки трофобласта [30]. Учитывая, что в цитотрофобласте экспрессирована PGDH, а в синцитиотро-
Гормоны, цитокины, ростовые факторы, физико-химические стимуляторы
Клеточная
Фосфолипиды
Рис. 1. Циклооксигеназный путь метаболизма арахи-доновой кислоты.
сPGES - конститутивная РОЕ-синтаза; iPGES - инду-цибельная РОЕ-синтаза; PG/TxS - простаглан-дин/тромбоксан-синтазы. Остальные сокращения см. в тексте.
фобласте - нет [28], РО-синтетическая активность этих слоев трофобласта приводит к экспрессии молекул РОЕ только синциотрофобластом [29]. Таким образом, сосуды плода, лежащие внутри тро-фобластных ворсинок, надежно защищены от молекул РО, а весь производимый РО поступает в материнский кровоток.
Третьим компартментом, синтезирующим РО, являются клетки амниона. РОЕ образуется субэпителиальным фибробластным слоем амниоти-ческой мембраны [16]. В частности установлено, что в амнионе после обработки культуры клеток индуцируется СОХ-2, уровень которой достигает максимума уже через 30 мин [85]. Эпидер-мальный фактор роста также повышает синтез РОН2 в клетках амниона [26]. Этот фактор начинает продуцироваться почками плода [24], координируя их деятельность и обеспечивая необходимый баланс жидкости и ионов. Таким образом, амниотические РО, которые в большинстве своем относятся к простаноидам класса Е, регулируют водный или ионный баланс, являясь сильными медиаторами трансмембранного ионного потока в эпителиальных клетках [44].
Простаноиды оказывают свои эффекты при взаимодействии со специфическими рецепторами, ассоциированными с О-белком [89]. РОЕ может взаимодействовать с четырьмя подтипами специфических клеточных рецепторов: ЕР1 - ЕР4, которые активируют три разных сигнальных системы вторичных мессенджеров. Так, ЕР1 инициирует каскад фосфоинозитольного пути трансдук-ции, взаимодействие с ЕР2 или ЕР4 приводит к подъему внутриклеточного уровня цАМФ, а ЕР3, напротив, понижает уровень цАМФ в цитоплазме [34]. У ЕР3 рецептора существует наибольшее число изоформ, которые различаются по С-тер-минальной части молекулы, образуемой благодаря процессу альтернативного сплайсинга [88]. Рецептор ЕР2 реализует эффекты РОЕ как вазодила-татора [34], так и супрессора функций лейкоцитов [17, 23]. В силу такой разнородности и разнонаправленное™ эффектов РОЕ в организме существует селективный контроль действия РО как для про-, так и противовоспалительных действий. При беременности этот контроль осуществляется с помощью Рг-контролируемой экспрессии PGDH в РО-синтезируемых компартментах и, в частности, кровеносных сосудах матки и фето-плацентарной единицы [67]. Благодаря высокому уровню Рг во время беременности, клетки сосудов и лейкоциты защищены дезактивирующим потенциалом PGDH от действия РО. Такой механизм контроля характерен для эпителиальных и периваскулярных клеток, а также децидуальных моноцитов [117].
РОЛЬ PG В РЕГУЛЯЦИИ ФУНКЦИОНИРОВАНИЯ ИММУНОКОМПЕТЕНТНЫХ И АКЦЕССОРНЫХ КЛЕТОК МАТОЧНОПЛАЦЕНТАРНОГО КОМПЛЕКСА
Иммуносупрессивная роль РО в зонах дециду-альной оболочки и трофобласта достаточно хорошо известна [67]. Показано, что РОЕ2 ингиби-рует функцию различных иммуноцитов: Т-лим-фоцитов [47], NK-клеток [20, 48, 105], лимфокин-активированных киллерных (ЛАК)-клеток [134], В-лимфоцитов [60, 122], нейтрофилов [114], моноцитов/макрофагов [133] и дендритных клеток фС) [103]. Механизм воздействия РОЕ2 на лейкоциты включает ЕР2-опосредованную активацию аденилатциклазы (Ац) с последующим подъемом в
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.