ЖУРНАЛ ВЫСШЕЙ НЕРВНОЙ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ, 2014, том 64, № 2, с. 231-239
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ПАТОЛОГИЯ ВЫСШЕЙ НЕРВНОЙ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ
УДК 577.25:616-097.3
ИНГИБИРОВАНИЕ ПОТРЕБЛЕНИЯ МОРФИНА АНТИТЕЛАМИ К СЕРОТОНИН-МОДУЛИРУЕМОМУ АНТИКОНСОЛИДАЦИОННОМУ БЕЛКУ В МОДЕЛИ САМОВВЕДЕНИЯ У КРЫС
© 2014 г. А. А. Мехтиев1, А. М. Рашидова1, И. А. Муслимов2
1Институт физиологии им. А.И. Караева НАНАзербайджана,
Баку, Азербайджан, e-mail: arifmekht@yahoo.com, 2Государственный университет Нью-Йорка, Нью-Йорк, США Поступила в редакцию 15.06.2013 г.
Принята в печать 16.12.2013 г.
Статья посвящена изучению влияния блокады поликлональными антителами серотонин-мо-дулируемого антиконсолидационного белка (СМАБ), находящегося в прямой зависимости от уровня серотонина и обеспечивающего внутриклеточную передачу серотонинового сигнала, на положительно-подкрепляющий эффект морфина у крыс. У крыс-самцов линии Вистар вырабатывали навык в модели самовведения морфина в результате нажатия на один из двух прикрепленных к стенке камеры рычагов, соединенный с электрическим дозатором, подающим по 100 мкг морфина непосредственно в яремную вену. В 1-й серии исследований у крыс, достигших стабильного уровня потребления морфина, извлекали поясную кору и гипоталамус и методом непрямого иммуноферментного анализа определяли в них уровень СМАБ. Было обнаружено, что у потреблявших морфин крыс уровень СМАБ в поясной коре головного мозга значительно возрастает (p = 0.01), тогда как в гипоталамусе он остается неизменным. Во 2-й серии исследований крысам со стабильным уровнем потребления морфина внутрибрюшинно вводили кроличьи поликлональные антитела к СМАБ (экспериментальная группа) или неиммунные у-глобулины (контрольная группа). Вскоре после введения антител у крыс экспериментальной группы отмечалось многократное снижение потребления морфина, продолжавшееся в течение 8 сут (p < 0.008), в то время как в контрольной группе уровень его потребления не изменялся. Повышение уровня СМАБ в поясной коре у крыс со стабильным уровнем потребления морфина, по-видимому, свидетельствует об его участии в формировании положительно-подкрепляющего эффекта морфина. Возможно блокада антителами активности СМАБ в нервных клетках вызывала резкое уменьшение уровня потребления морфина вследствие нарушения проведения по внутриклеточным серотониновым сигнальным каналам.
Ключевые слова: положительно-подкрепляющий эффект морфина, модель самовведения, поликло-нальные антитела к серотонин-модулируемому антиконсолидационному белку, непрямой иммуно-ферментный анализ.
Inhibition of Morphine Intake by Antibodies to Serotonin-Modulating Anticonsolidation Protein in Model of Self-Administration in Rats
A. A. Mekhtiev1, A. M. Rashidova1, I. A. Muslimov2
1A.I. Karaev Institute of Physiology, NASof Azerbaijan, Baku, Azerbaijan, e-mail: arifmekht@yahoo.com 2State University of New York, New York, USA
The article concerns study of effects of polyclonal antibodies to serotonin-modulating anticonsolidation protein (SMAP) being in direct dependence on serotonin level and providing intracellular transduction of serotonergic signal, on positive reinforcement effect of morphine in rats. The task was formed in Wist-ar male rats in the model of morphine self-administration as a result of pressing of one of two levers attached to the wall, joined to the pump delivering each time 100 ^g of morphine directly into the vena jugularis. In the 1st series of studies brain cingulate cortex and hypothalamus were taken from the rats
achieved stable level of morphine intake and SMAP level was measured with indirect immune-enzyme assay. It was shown that in the morphine-self-injected rats SMAP level in the cingulate cortex is significantly upregulated (p = 0.01), while in the hypothalamus it was left unchanged. In the 2nd series of studies the rats with stable level of morphine intake were administered intraperitoneal^ with anti-SMAP rabbit polyclonal antibodies (experimental group) or non-immune y-globulins (control group). Soon after antibodies administration the animals of the experimental group demonstrated manifold decrease of morphine intake lasted for 8 days (p < 0.008), whereas it did not change in the controls. SMAP upregu-lation in the brain cingulate cortex in the rats with stable morphine intake, obviously, indicates to its engagement in positive reinforcement effect of morphine. Blockade of SMAP activity with anti-SMAP antibodies in the nerve cells induced sharp decrease of morphine intake due to disturbances of transduction through intracellular serotonin's signal channels.
Keywords:positive reinforcement effect of morphine, self-administration, polyclonal antibodies to serotonin-modulating anticonsolidation protein, indirect immune-enzyme assay.
DOI: 10.7868/S0044467714020130
Наркотическая зависимость, в связи с широким распространением среди различных групп населения, в большинстве стран мира переросла из чисто медицинской проблемы в социальную. При этом такая форма зависимости в значительной степени нивелирует человеческую личность, приводит к истощению духовного мира человека и формирует социально опасную личность. Указанная форма патологии осложняется тем, что наркотические препараты оказываются вовлеченными в обмен клеток головного мозга, грубо нарушая обмен нейротрансмиттеров и приводя в итоге к глубоким нарушениям эмоционального фона и деградации интеллектуального уровня больных. Следует признать, что в настоящее время нет надежных и достаточно эффективных способов лечения наркотической зависимости, приводящих к длительной и устойчивой ремиссии от данного вида патологии без риска ее возобновления.
Результаты, полученные в различных экспериментальных моделях на животных, показали, что наркотические препараты различной химической природы реализуют свою функциональную активность и вызывают формирование клинической картины наркотической зависимости посредством глубоких нарушений в обмене серотонина [Parsons et al., 1995; Perrotti et al., 2000]. После введения в организм наркотических препаратов в структурах головного мозга отмечается резкое повышение уровня серотонина, который постепенно нормализуется по мере их выведения. В частности, методом микродиализа в системе in vivo было продемонстрировано, что после самовведения в организм кокаина в прилежащем ядре головного мозга крыс наблюдается повышение уровня внеклеточного
серотонина на 340%, продолжающееся в течение 12 ч. В случае регулярного приёма наркотиков, как это имеет место у больных наркоманией, уровень эндогенного серотонина в целом организме, включая структуры головного мозга, при прекращении приема наркотических препаратов быстро снижается, индуцируя у больных сильно выраженные негативные переживания в виде проявления абстинентного синдрома. В том же исследовании лишение крыс экспериментальной группы возможности самовведения кокаина приводило к значительному снижению уровня серотонина в прилежащем ядре головного мозга относительно контрольного уровня. Аналогичные результаты были также получены на обезьянах Saimiri sciureus с перораль-ным и подкожным приемом 3,4-диметилен-диоксиметамфетамина (MDMA) [Ricaurte etal., 1988].
Повышение уровня серотонина под влиянием введенных наркотиков не просто совпадает с выработкой зависимости от них, но лежит в основе ее формирования. В частности, в исследовании Ch.P. Müller et al. [2010] показано, что изменение уровня серотонина лежит в основе выработки зависимости от кокаина, амфетамина, метамфетамина, MDMA, морфина и героина. Кроме того, согласно результатам других исследователей [Nic Dhonnchadha, Cunningham, 2008] агонисты серотониновых рецепторов 5-НТ1б и 5-НТ1е, а также антагонисты серотонинового рецептора 5-НТ2Л в модели самовведения способны блокировать воспроизведение следов памяти, связанных с приемом кокаина. Приведенные данные указывают на специфическую роль серотонина как нейротрансмиттера, реализующего специ-ифическое действие наркотических препара-
тов на вовлеченные нейронные элементы головного мозга. Исследования других авторов указывают на не менее важную роль дофами-нергической системы в патогенезе наркотической зависимости [Анохина, Борисова, 2001].
Принимая во внимание тяжелые негативные переживания у больных наркоманией, обусловленные резким снижением содержания серотонина в их организме в перерыве между приемами наркотических веществ и вынуждающие больных повторно их принимать, можно придти к заключению, что основные усилия в лечении таких больных должны быть направлены не столько на предотвращение доступа наркотических препаратов для больных, сколько на прерывание условнорефлекторной связи с подкреплением в виде комплекса ярких положительных эмоций, который формируется у больных под влиянием регулярного приема такого рода препаратов.
Говоря о способах прерывания условноре-флекторной связи и рассматривая возможную точку приложения блокирующего воздействия корригирующих препаратов, необходимо принимать во внимание тот факт, что серотонин реализует свою функциональную активность на субклеточном уровне в нервных клетках посредством активации определенных генов и синтеза специфических, регулируемых им белков [Abel, Kandel, 1998; Barziali et al., 1989]. В ранее проведенных исследованиях в коре головного мозга крыс был идентифицирован и из целого мозга крыс выделен новый серотонин-модулируемый ан-тиконсолидационный белок (СМАБ), состоящий из двух субъединиц с молекулярными массами 60 и 126 кДа [Мехтиев, 2000]. Как показали биохимические и электрофизиологические исследования, СМАБ находится в прямой зависимости от уровня серотонина и обеспечивает внутриклеточную передачу се-ротонинового сигнала [Гасанов, Мехтиев, 1991; Мехтиев, 2000; Мехтиев и др., 2003]. Внутримозговое введение данного белка крысам приводит к значительным нарушениям процесса консолидации следов памяти в условно-рефлекторных моделях пассивного избегания и челночной камеры, согласующимся с амнестическим эффектом избытка серотонина на приобретенные навыки [Гусейнов, Мехтиев, 2012; Мехтиев, 2000]. Идея настоящего исследо
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.