УДК 544.42:542.978:547.854.4:544.144.7
ИНГИБИРУЮЩЕЕ ВЛИЯНИЕ 5-АМИНО-6-МЕТИЛУРАЦИЛА И ЕГО ПРОИЗВОДНЫХ НА СВОБОДНО-РАДИКАЛЬНОЕ ОКИСЛЕНИЕ 1,4-ДИОКСАНА © 2012 г. Л. Р. Якупова*, Р. А. Сахаутдинова, Е. Ю. Панкратьев, Р. Л. Сафиуллин
Учреждение Российской академии наук Институт органической химии Уфимского научного центра РАН, Уфа
* E-mail: jkupova@anrb.ru Поступила в редакцию 20.07.2011 г.
Количественно исследована антирадикальная активность 5-амино-6-метилурацила в модельной системе инициированного радикально-цепного окисления 1,4-диоксана. Измерена константа скорости его взаимодействия с пероксильным радикалом 1,4-диоксана k7, которая составила
(5.6 ± 1.8) х 105 л моль-1 с-1 при 333 K. Изучено влияние метильных заместителей в положениях 1 и 3 урацилового цикла и в аминогруппе на константу скорости ингибирования. Рассчитанные в квантово-химическом приближении G3MP2B3 прочности всех N-H-связей 5-амино-6-метилура-цила и его производных сопоставлены с измеренными константами скорости ингибирования. На
примере реакции 5-амино-6-метилурацила с i-PrO* в приближении UB3LYP/6-311+G(d,p) проанализированы различные направления атаки пероксильного радикала по N-H-связям урацила. Наиболее низкий активационный барьер (5.8 кДж/моль) наблюдается при атаке пероксильным радикалом по (C^N-H-связям. Центром, ответственным за ингибирующую активность соединения, является аминогруппа.
Ранее было показано [1, 2], что 5-замещенные 6-метилурацилы являются ингибиторами радикально-цепного окисления 1,4-диоксана. Однако остается открытым вопрос о том, по какой связи происходит взаимодействие пероксильного радикала с 5-гидрокси- и 5-алкиламино-6-метилура-цилами. В работе [3] было установлено, что первичным актом ингибирования является взаимодействие пероксильного радикала с ^-Н-связью урацила. Если это действительно так, то непонятно, почему 5-гидрокси-6-метилурацил, в котором прочность связи №—Н составляет 371.5 кДж/моль, проявляет более высокую ингибирующую активность, чем 5-алкиламино-6-метилурацилы, прочность такой же связи которых на 21.5 кДж/моль ниже. Установлено также, что эффективная константа скорости ингибирования (/к7) коррелирует с прочностью ^-Н-связи в молекуле 6-метил-урацила, не содержащей в положении С5 заместителей с атомами азота. В связи с этим в настоящем исследовании была поставлена задача - измерить константу скорости ингибирования 5-амино-6-метилурацилом (к7). Чтобы определить, какая из трех М—Н-связей в данной молекуле является объектом атаки пероксильным радикалом, мы изучили влияние на константу к7 метильных заместителей в положениях 1 и 3 урацилового цикла и в аминогруппе и сопоставили полученные данные с рассчитанной в квантово-химическом при-
ближении G3MP2B3 прочностью всех N-H-свя-зей 5-амино-6-метилурацила и его производных.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
1,4-Диоксан и 2,2'-азо-бис-изобутиронитрил (АИБН) очищали по методике, описанной в работе [1]. Критерием чистоты субстрата служил параметр его окисляемости. Хлорбензол перемешивали с концентрированной серной кислотой, затем слой кислоты удаляли и повторяли операцию до тех пор, пока этот слой не становился практически бесцветным. Углеводород отмывали от кислоты водой, осушали над прокаленным хлоридом кальция или гидроксидом калия и перегоняли в инертной атмосфере.
Была изучена антирадикальная активность со-
единений общей формулы
O
R3
N
R5
O^N^Rj
Ri
* Авторы выражают благодарность сотрудникам лаборатории фармакофорных циклических систем ИОХ УНЦ РАН А.Х. Фаттахову и А.Р. Гимадиевой за синтез и очистку со-
единений.
Здесь Rb R3 = H, R5 = NH2, R6 = CH3 (1), Rb R3, R6 = CH3, R5 = NH2 (2), R1 = H, R3, R6 = CH3, r5 = NH2 (3), R1, R3 = H, R5 = N(CH3)2, R6 = CH3 (4), Ri, R3, R6 = H, R5 = NH2 (5) и Ri, R3, R6 = CH3, R5 = H (6).
Кинетические опыты проводили в стеклянном реакторе, куда загружали 1,4-диоксан и раствор АИБН в хлорбензоле, термостатировали содержимое в течение нескольких минут и добавляли ингибитор, растворенный в 1,4-диоксане. За поглощением кислорода в газовой фазе следили с помощью универсальной дифференциальной манометрической установки, снабженной высокочувствительным датчиком давления на основе кремниевого мембранного элемента. Скорость поглощения кислорода в жидкой фазе рассчитывали по методике, описанной в работе [4]. Концентрацию кислорода в жидкой фазе рассчитывали с учетом коэффициента Генри, который в случае 1,4-ди-оксана составляет 6.28 х 10-3 моль л-1 атм-1 [5]. Начальную скорость ингибированного окисления (w) определяли по наклону касательной к зависимости количества поглощенного кислорода от времени реакции в начальный момент реакции t = 0.
Кинетику расходования 5-амино-1,3,6-триме-тилурацила изучали спектрофотометрическим методом. Опыты проводили в 1,4-диоксане при температуре 333 K, инициатором служил АИБН (wi = 5.4 х 10-8 моль л-1 с-1), за содержанием ингибитора следили на длине волны 300 нм. Измеренный в настоящей работе коэффициент экстинк-ции 5-амино-1,3,6-триметилурацила при ^max = = 300 нм составил 8500 л моль-1 см-1.
Скорость инициирования определяли по уравнению wi = 2е£р[АИБН]. При проведении расчетов использовали следующие величины [6, 7]: логарифм константы скорости распада АИБн в 1,4-ди-оксане lg^ = 17.7 - 35/0 [л моль-1 с-1], 0 = 2.303RT х х 10-3 кДж/моль, 2e = 1.
Квантово-химические расчеты проводили по программе Gaussian 03 Rev.D02 [8]. Энергии диссоциации связей N-H рассчитывали по формуле
D(R-H) = H°98(R') + H°98(H') - H°98(RH). Энтальпии нейтральных молекул и радикалов, входящих в выражение для прочности связей N-H, вычисляли в приближении G3MP2B3 [9]. Поиск переходных состояний в процессе отрыва атомов водорода от связи N-H в молекуле урацила под действием пероксильного радикала (на примере /-PrO2) проводили в приближении UB3LYP/6-311+G(d,p) [10].
РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Жидкофазное окисление 1,4-диоксана кислородом воздуха в условиях наших опытов (333 K, wi = (4.7-5.4) х 10-8 моль л-1 с-1) протекает по ра-
Поглощение О2, моль/л 0.003
0.002 -
0.001 -
1000 2000 3000 4000 t, с
5000
Рис. 1. Типичные кинетические кривые поглощения кислорода при окислении 1,4-диоксана в отсутствие ингибитора (1) и в присутствии 5-амино-6-метилураци-ла в концентрациях 2.5 х 10-4 (2) и 4.1 х 10-4 моль/л (3). Условия реакции: 333 К, ^Н] = 10 моль/л, wi = 4.7 х х 10—8 моль л-1 с-1; т — индукционный период, определяемый в точке пересечения двух касательных: к начальной скорости поглощения кислорода (а) и к кинетической кривой поглощения кислорода после прекращения ингибирования (б).
дикально-цепному механизму с квадратичным обрывом цепи [11]:
АИБН
->r
RH
R' + O 2 RO2 + RH —
^RO 2,
^R \
^ROOH+Ri
(i)
(I)
(II)
RO2 + RO2 ———> молекулярные продукты. (VI)
Добавление к окисляющемуся субстрату 5-амино-6-метилурацила и его производных приводит к снижению скорости поглощения кислорода (рис. 1) вследствие появления дополнительного канала расходования пероксильных радикалов по реакции
RO2 + 1пН ——— р7. (VII)
Типичная зависимость начальной скорости окисления 1,4-диоксана от концентрации вводимого ингибитора приведена на рис. 2. Отношение начальной скорости поглощения кислорода к скорости инициирования табл. 1) при ин-
гибированном 5-амино-6-метилурацилом и его производными окислении субстрата показывает, что длина цепи составляет не менее 2.5 звеньев. Следовательно, цепной режим сохраняется [12].
Так как ингибированное окисление 1,4-диок-сана протекает с четко выраженным индукционным периодом (т), для расчета константы скорости к7 применимо уравнение [13]
A [O 2 ] = -к2 k7-1[RH] ln(1 -1/ т),
(1)
0
к
Рис. 2. Типичная зависимость начальной скорости ингибирования окисления 1,4-диоксана от концентрации 5-амино-1,3,6-триметилурацила (1) и ее анаморфоза (2) в координатах уравнения (3). Условия реакции: 333 K, [RH] = 10 моль/л, w = 5.4 х 10-8 моль л-1 с-1.
Рис. 3. Обработка кинетической кривой 3 на рис. 1 в координатах уравнения (1).
где Л[02] — концентрация поглощенного кислорода, к2 - константа скорости продолжения цепи (реакция (II)), к7 - константа скорости обрыва цепи окисления на молекулах ингибитора (реакция (VII)), т — индукционный период, определяемый в точке пересечения двух касательных: к начальной скорости поглощения кислорода (а) и к кинетической кривой поглощения кислорода после прекращения ингибирования (б) на кинетической кривой (рис. 1). При использовании уравнения (1) нет необходимости знать абсолютную концентрацию ингибитора.
Кинетические кривые поглощения кислорода в присутствии ингибитора хорошо описываются уравнением (1) (рис. 3). Константу скорости ингибирования рассчитывали по тангенсу угла наклона участка зависимости, соответствующего ~80% продолжительности индукционного периода (в интервале t от 0 до 0.8т). Для расчета константы скорости к7 использовали значение к2 = = 9.5 л моль-1 с-1 [1]. Полученные константы к7 представлены в табл. 1 и 2.
Из табл. 2 видно, что замена атома водорода при атоме N3 урацилового цикла на метильную группу (соединение 3) слабо влияет на величину константы к7. При замене двух атомов водорода при атомах N1 и N3 на метильные заместители (соединение 2) константа к7 увеличивается. Введение двух метильных заместителей в аминогруппу приводит к потере антирадикальной активности соединения 4. Сравнение констант к7 скорости реакций 5-амино-6-метилурацила и его производных 2-4 показывает, что антирадикальная активность соединений, по-видимому, связана с присутствием аминогруппы.
В табл. 2 константы скорости ингибирования сопоставлены с рассчитанной в приближении G3MP2B3 прочностью N-H-связей (DN-H) в соединениях 1-6. Очевидно, что связь N3-H не принимает участия в антирадикальном процессе, так как ее прочность составляет 433-455 кДж/моль, что на 74-84 кДж/моль больше прочности других связей, которые может атаковать пероксильный радикал. Полную потерю антирадикальной активности соединения 4 можно объяснить тем, что прочность связи N1-H в этом соединении составляет 371.1 кДж/моль, т.е. она на 9-17 кДж/моль больше, чем в соединениях 1-3 и 5. Близость прочности N-H-свя
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.