НЕЙРОХИМИЯ, 2007, том 24, № 1, с. 8-20
== ОБЗОРЫ
УДК 612.8.015.349
ИНСУЛИН И ИНСУЛИНРЕЦЕПТОРНАЯ СИГНАЛЬНАЯ СИСТЕМА МОЗГА
© 2007 г. В. М. Бондарева*, О. В. Чистякова
Институт эволюционной физиологии и биохимии им. И.М. Сеченова РАН, Санкт-Петербург
В обзоре представлены современные данные о специфических регуляторных функциях инсулинре-цепторной сигнальной системы мозга. Инсулин, идентичный панкреатическому, и типичные инсу-линовые рецепторы широко экспрессируются в разных отделах мозга. Инсулин проникает в мозг посредством рецепторзависимого транспорта через гематоэнцефалический барьер и принимает участие в регуляции энергетического гомеостаза, репродуктивных и когнитивных функций организма. Вопросы, касающиеся нейрональных эффектов инсулина, остаются во многом дискуссионными, однако в последнее десятилетие получены убедительные доказательства того, что инсулин и инсулинрецепторная сигнальная система мозга необходимы для нормального функционирования нейронов. Дисфункция этой системы приводит к развитию нейродегенеративных заболеваний.
Ключевые слова: мозг, инсулин, рецептор инсулина, нейроэндокринная регуляция, нейродегенера-тивные заболевания
Список принятых сокращений
ГЛЮТ - глюкозный транспортер; ИДФ - инсу-линдеградирующий фермент; ИПП - инсулино-подобный пептид; ИФР-1 - инсулиноподобный фактор роста 1; СТЦ - стрептозотоцин; ФИ-3К -фосфатидилинозитол-3-киназа; ЦСЖ - цереброспинальная жидкость; AgRP - Агутиподобный пептид; GS-3 - гликогенсинтаза киназа 3; HIRKD - нокдаун инсулинового рецептора гипоталамуса; IRS - инсулинрецепторный субстрат; NIRKO - нокаут нейронального инсулинового рецептора; NPY - нейропептид Y; PKB - протеинки-наза В.
ВВЕДЕНИЕ
Инсулин, гормон, продуцируемый В-клетками поджелудочной железы, с током крови поступает в периферические ткани и органы, где реализуется широкий спектр его регуляторных эффектов. Мозг традиционно считался не подверженным влиянию инсулина из-за невозможности гормона проникать через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). В 1967 г. инсулин был обнаружен в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) собак, причем его уровень повышался при внутривенном введении гормона, что дало основание говорить о способности инсулина пересекать ГЭБ [1]. Позже было показано, что практически во всех областях мозга крыс присутствуют инсулиновые рецепторы (с наибольшей концентрацией в обонятель-
* Адресат для корреспонденции: 194223, Санкт-Петербург, пр. Тореза, 44; тел. (812)5523117; факс: (812)5523012; e-mail: bond_ver@mail.ru
ных луковицах, гипоталамусе и мозжечке), а уровень экстрагированного из мозговой ткани инсулина превышает уровень гормона в крови [2, 3]. По нашим данным, значительные количества инсулина, а также типичные инсулиновые рецепторы содержатся в ЦНС высших [4, 5] и низших позвоночных [6, 7]. Инсулин, выделенный из мозга крыс, миног и рыб, имел сходные с панкреатическим инсулином физико-химические и иммунные свойства. Факт обнаружения инсулина в нервной системе позвоночных многократно подтверждался, что привело к активному изучению его участия в процессах, определяющих нормальное функционирование ЦНС.
По классическим представлениям, эффект инсулина гипогликемический, однако современные исследования позволяют расширить спектр его функций в ЦНС от традиционно метаболических до нейрогормональных [8-10]. В периферических тканях он способствует накоплению углеводов, жиров и белков, проявляя анаболические эффекты. При введении инсулина непосредственно в мозг обезьян было показано, что в ЦНС этот гормон имеет катаболические функции [11]. Растет число доказательств, подтверждающих его ней-ромодуляторную роль и влияние на центральные физиологические процессы, включая когнитивные функции. По современным представлениям, действие инсулина в ЦНС обусловлено сигнальными механизмами, проводящими инсулиновый сигнал внутрь клетки [12-14]. Результаты клинических наблюдений говорят о причастности ин-сулинрецепторной сигнальной системы мозга к ряду расстройств в деятельности ЦНС. Наруше-
ниями в проведении нейрональных инсулиновых сигналов сопровождаются такие патологии, как диабет, ожирение и ряд нейродегенеративных заболеваний [15].
Установлению ранее неизвестных свойств инсулина во многом способствовали исследования на беспозвоночных животных, не имеющих типичной для этого гормона эндокринной железы, но продуцирующих инсулиноподобные пептиды (ИПП), отвечающие характерным для инсулина критериям. Предпринятая в 1979 г. успешная попытка выделения из мозга мясных мух пептида, имеющего явную инсулиноподобную активность [16], дала толчок к активным исследованиям ин-сулиноподобных нейропептидов беспозвоночных. К настоящему времени нет сомнений в том, что основным местом синтеза ИПП у этих животных является нервная ткань. Более чем у десяти представителей беспозвоночных расшифрованы гены, кодирующие ИПП, а инсулиноподобные нейропептиды выделены и структурно охарактеризованы [17-24]. Нами выявлены и охарактеризованы ИПП в нервной ткани пресноводных моллюсков. Из ганглиев двустворчатого моллюска анодонты Anodonta cygnea были получены родственные инсулину пептиды, способные взаимодействовать с рецепторами инсулина и инсу-линоподобного фактора роста 1 (ИФР-1) млекопитающих, что свидетельствовало об их функциональной близости к гормонам инсулино-вого семейства [25-27]. В нервной ткани этого моллюска были охарактеризованы рецепторы, по параметрам связывания лиганда сходные с рецепторами ИФР-1 млекопитающих [28]. Было показано участие отдельных компонентов системы сигнальной трансдукции полученных нейропептидов - от связывания с рецептором до внутриклеточных эффектов, что также явилось важным шагом в понимании нейрорегуляторных эффектов инсулина [29]. Полученные в исследованиях на беспозвоночных факты имели принципиальное значение, поскольку опровергали представление о том, что синтез инсулина возможен только в специализированных клетках поджелудочной железы. Как оказалось, такой способностью обладают и нервные клетки.
Несмотря на значительные успехи, достигнутые в последнее десятилетие в установлении роли инсулина в ЦНС, на многие вопросы нет однозначного ответа, и эта проблема остается одной из актуальных в нейроэндокринологии. В задачу данного обзора входит анализ современных данных, касающихся природы и особенностей сигнальной функции инсулина в ЦНС. Формирование нового этапа в изучении регуляторных функций "инсулина мозга" существенно для разных областей физиологии, эндокринологии и медицины.
Источники инсулина в мозге. Содержание инсулина в разных отделах мозга превышает его концентрацию в плазме от 10 до 100 раз [2]. Можно предполагать несколько источников происхождения "мозгового" инсулина и механизмов поддержания его высокого уровня в ЦНС: транспорт гормона из кровотока, локальный синтез в нервной ткани или одновременное протекание обоих процессов. Идея, что инсулин способен пересекать ГЭБ, впервые была предложена Марго-лисом и Алтшулером в 1967 г. [1]. Они показали, что уровень инсулина в ЦНС повышается параллельно с периферическим введением этого гормона. Эти результаты в 1977 г. были подтверждены Вудсом и Портом [30]. Другие исследователи, не отмечая корреляции между уровнем инсулина в ЦНС и концентрацией в крови, также приходили к выводу о возможности синтеза инсулина в мозге [3]. Однако наибольшая вероятность синтеза инсулина нейронами de novo показана в процессе их роста в развивающемся мозге [31] и в клеточной культуре [32, 33]. По некоторым данным, в гиппокампе взрослых крыс экспрессируется мРНК препроинсулина [34].
Отмеченная в более поздней работе разница в уровне экспрессии мРНК препроинсулина и локализации рецепторов инсулина, по мнению авторов, связана с возможностью использования мозгом инсулина как периферического, так и местного происхождения [35]. По нашим данным, нервная ткань низших позвоночных не способна синтезировать инсулин. В мозге рыб нам не удалось выявить мРНК инсулина, несмотря на присутствие иммунореактивной субстанции [36]. Высокая проницаемость ГЭБ у этого класса позвоночных, вероятно, обеспечивает возможность перехода инсулина в мозг из кровяного русла.
Допущение происхождения мозгового инсулина из двух источников представляется наиболее вероятным и может объяснить возникающие во многих исследованиях противоречия. Не исключено, что синтез инсулина в состоянии покоя происходит в небольших количествах подобно другим продуцируемым в ЦНС пептидам, а повышенное их выделение вызывается различными стимулами [37].
Отмеченная рядом авторов нелинейная корреляция между уровнями инсулина в ЦНС и периферической крови интерпретировалась как свидетельство того, что перенос инсулина в ЦНС является насыщаемым процессом [1, 30]. Высокая скорость проникновения инсулина через ГЭБ указывала на активный транспорт этого гормона с помощью переносчиков. С другой стороны, молекулы, сходные с инсулином по размеру и липофиль-ности, способны пересекать ГЭБ путем свободной диффузии [38]. Дальнейшие исследования подтвердили, что поступление инсулина в мозг идет с
участием инсулиновых рецепторов, расположенных на эндотелии мозговых капилляров [39-41]. В ряде работ Бэнкса и соавторов [42-45] была рассчитана кинетика проникновения инсулина в ЦНС. В настоящее время ставится вопрос о природе специфичного для ГЭБ транспортера инсулина: является им типичный рецептор инсулина или имеются специализированные белки подобно известным ГЭБ-транспортерам для эпидермаль-ного фактора роста [46] и лептина [47]. Недавняя публикация подтверждает первое предположение [48]. По мнению авторов, инсулин, как и родственный ему ИФР-1, пересекают ГЭБ главным образом посредством собственных рецеп-тортранспортных систем.
Эффективность преодоления плотного слоя эндотелиальных клеток кровеносных сосудов мозга, формирующих ГЭБ, зависит от ряда физиологических состояний организма. Так, голодание, ожирение, болезнь Альцгеймера, старение снижают транспорт инсулина, тогда как при некоторых формах диабета и в период неонатально-го развития скорость его транспорта увеличивается [45, 49]. Корреляция уровня инсулина в ЦН
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.