ИНТЕРФЕРОН-а И ЕГО КЛИНИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ ПРИ КО-ИНФЕКЦИИ ВИЧ И ХРОНИЧЕСКОГО
ГЕПАТИТА С
Ли Ю. А., Скляр Л. Ф.
Тихоокеанский Государственный Медицинский Университет, Владивосток, Россия
- является одним из наиболее эффективных терапевтических препаратов, который используется в комплексном лечении различных патологий. Антитела к могут ингибировать его активность, влияя тем самым на исход терапии. Поэтому целью нашей работы являлось изучение влияния динамики и антител к на эффективность ПВТ ХГС на фоне ВИЧ-инфекции, а также выявление клинической значимости кинетики при ко-инфекции. Было выявлено, что исходно высокая концентрация и низкий уровень антител к нему создают благоприятный фон для эффективной ПВТ ХГС. В то же время отсутствие динамики антител в процессе лечения свидетельствует о выраженности иммуносупрессии на фоне ВИЧ-инфекции и является неблагоприятным прогностическим фактором успешности терапии. Изменение количества СБ4+-лимфоцитов в процессе ПВТ ХГС помимо положительных эффектов выявило его негативное воздействие на иммунную регуляцию у пациентов с ВИЧ-инфекцией, проявившееся в значительном их снижении уже к 12 неделе терапии.
Ключевые слова: интерферон-а, ко-инфекция, ВИЧ, гепатит С
Введение. Принципиальные подходы к лечению хронического вирусного гепатита С (ХГС) на фоне ВИЧ-инфекции такие же, как и при моно-ВГС инфекции. Несмотря на многочисленные успехи в области исследования противовирусных препаратов прямого действия для терапии ХГС, применение пегилированного интерферона а в комбинации с рибавирином до сих пор остается наиболее популярной опцией выбора.
1БЫа является одним из наиболее эффективных терапевтических препаратов, который используется в комплексном лечении различных патологий, но его применение может привести к продукции специфических антител. Это вызывает появление различных побочных эффектов: от гриппоподобного синдрома до развития аутоиммунных заболеваний [3], а также снижает эффективность лечения. Образование антител является одним из цитокин-элиминирующих механизмов. Антитела к 1БЫа могут ингибировать активность 1БЫа, влияя тем самым на исход терапии. Подобные взаимосвязи наблюдались в исследованиях у пациентов с волосато-клеточным лейкозом, криоглобулинемией, а также у па-
циентов с ХГС, получавших 1БЫ короткого действия [4]. Помимо этого, существуют данные о том, что ВИЧ и зараженные им клетки могут индуцировать секрецию интерферонов типа 1 (1БЫа) плазмацитоподобными дендритными клетками. Через цепь синтеза различных факторов запускается апоптоз. Этот отрицательный эффект 1БЫа уравновешивается тем, что он стимулирует ЫК-лимфоциты и Т-лимфоциты. С другой стороны, и ВИЧ, и 1БЫа через стимуляцию дендритных клеток снижают концентрацию триптофана, что приводит к снижению активности клеток иммунной системы. В то же время, 1БЫа может стимулировать СБ8+ Т-лимфоциты и регуляторные Т-лимфоциты, которые как стимулируют, так и подавляют иммунный ответ. Таким образом, 1БЫа влияет на регуляцию прогрессирования ВИЧ-инфекции [5, 6].
Частота устойчивого вирусологического ответа (УВО) на противовирусную терапию (ПВТ) ХГС на фоне ВИЧ-инфекции по данным различных авторов значительно ниже по сравнению с моно-ВГС инфекцией и достигает всего лишь 40% [1]. Такой высокий процент неудач трудно прогнозировать, в связи с многочислен-
ными факторами, влияющими на исход терапии. Причем это в большей степени касается коинфицированных пациентов, в связи с наличием у них дополнительных факторов риска, ассоциированных с иммунодефицитом [2]. Применение пегилированного ^^ для лечения ХГС, а также ВИЧ-инфекция в качестве неблагоприятного фонового заболевания, позволяют выделить коинфицированных пациентов в отдельную категорию, требующую более пристального рассмотрения. Поэтому целью нашей работы являлось изучение влияния динамики и антител к на эффективность ПВТ ХГС на фоне ВИЧ-инфекции, а также выявление клинической значимости кинетики ^^ при ко-инфекции.
Материал и методы. Под наблюдением находилась группа пациентов (40 человек) с ко-инфекцией (ВИЧ и ХГС), из них 14 женщин (35%) и 26 мужчин (65%). Средний возраст составил 35,0±4,7 лет. Репликативная активность ВГС составляла более 100000 коп/мл, увеличение показателей аминотрансфераз -более двух норм, уровень лимфоцитов СБ4+ был выше 350 кл/мкл (441,0±76,0 кл/мкл). По стадиям ВИЧ-инфекции: преобладали пациенты, находящиеся в стадиях 4А и 4Б (84%). 51,2% пациентов получали антиретровирус-ную терапию (АРВТ).
В соответствии с методическим письмом по лечению хронических вирусных гепатитов у ВИЧ-инфицированных все пациенты получали ПВТ ХГС по стандартной схеме (пегили-рованный IFNa-2а и рибавирин) в течение 48 недель [7]. В зависимости от результата терапии больные были разделены на 2 репрезентативные группы. В первой группе пациентов (22 человека) были зарегистрированы ранний, окончательный и устойчивый вирусологиче-
ские ответы (РВО, ОВО и УВО) через 12, 48 и 72 недели после начала лечения, во второй группе (18 человек) - РВО, ОВО и УВО достигнуты не были.
Исследуемые группы были однородными по полу и возрасту, клинико-лабораторному и вирусологическому профилю до начала ПВТ. В обеих группах преобладал 1 генотип ВГС. Контрольную группу составили 10 практически здоровых доноров.
Концентрация IFNa в сыворотке крови определялась методом иммуноферментного анализа с использованием отечественных тест-систем (НПО «Вектор-бест», Новосибирск) по стандартным методикам производителя на сроках: перед началом ПВТ ХВГС, на 12, 48 и 72 неделях от начала терапии. В эти же сроки для оценки иммунного статуса методом проточной цитометрии определялись уровни СБ4+-лимфоцитов.
Статистическая обработка данных проводилась с использованием программы SPSS 17.0. Достоверность различий оценивали по критерию Манна-Уитни (Pm-u), полученные данные представлены в виде M±SEM - среднее ± стандартная ошибка среднего. Для определения направленности и силы связи между изучаемыми показателями применяли ранговый непараметрический корреляционный анализ по Спирмену, корреляционные взаимодействия считались достоверными при значении коэффициента ранговой корреляции Спирме-на Рг<0,01.
Результаты и обсуждение. Содержание IFNa в сыворотке крови у пациентов 1 группы превышало почти в 2,5 раза показатели 2 группы и в 1,6 раз - показатели контроля (4,58 пг/мл против 1,97 пг/мл и 2,82 пг/мл, соответственно, Pm-u<0,05). В то же время
Таблица. Динамика 1БМа и антител к нему на фоне эффективной и неэффективной ПВТ ХГС (пг/мл)
Показатели контроль до начала лечения РВО (12 недель) ОВО (48 недель) УВО (72 недели)
M±SEM M±SEM M±SEM M±SEM M±SEM
1 группа (эффективная ПВТ)
IFNa 2,82±0,89 4,58±1,37 641,97±90,90 467,70±142,08 7,80±3,38
а/т к IFNa 1,9±0,05 0,44±0,11 0,57±0,07 0,71±0,14 0,57±0,07
2 группа (неэффективная ПВТ)
IFNa 2,82±0,89 1,97±1,10 618,68±133,90 36,0±22,60 2,60±1,30
а/т к IFNa 1,9±0,05 0,60±0,15 0,56±0,14 0,50±0,11 0,27±0,06
уровень антител к 1БЫа в 1 группе был снижен по сравнению со 2 группой и контролем (0,44 пг/мл против 0,60 пг/мл и 1,90 пг/мл, соответственно, Рш-и<0,01). В обеих группах уровни антител к 1БЫа находились в пределах нормальных значений, в связи чем, можно было сделать вывод об отсутствии активации аутоиммунных патологий. Такое распределение позволяет предположить, что у пациентов 1 группы, достигших УВО, исходно был более благоприятный фон для начала ПВТ ХГС: достаточный уровень эндогенного 1БЫа и низкое содержание антител к нему. Уровень СБ4+-лимфоцитов до лечения практически не отличался в обеих группах (424,0±66,0 кл/мкл и 500,0±87,0 кл/мкл, в 1 и 2 группах, соответственно, Рш-и<0,05).
На 12 неделе терапии (РВО) в обеих группах отмечалось значительное увеличение уровня 1БЫа по сравнению с исходными значениями (Рш-и<0,05), что обусловлено экзогенным его введением (пегилированный интерферон-альфа 2а). Также в 1 группе наблюдалось увеличение уровней антител к 1БЫа вплоть до окончания ПВТ ХГС (12 неделя - 0,57±0,07 пг/мл, 48 неделя - 0,71±0,14 пг/мл, Рш-и<0,01), но, тем не менее, максимальный уровень антител не превышал контрольных значений. Во 2 группе - динамика уровней антител была незначительной (12 неделя - 0,56±0,14 пг/мл, 48 неделя - 0,50±0,11 пг/мл, Рш-и<0,05). Такое распределение вероятнее всего свидетельствует об исходно разных потенциальных возможностях активации иммунной системы для элиминации ВГС у пациентов 1 и 2 группы в условиях иммунодефицита, обусловленного ВИЧ-инфекцией. На сроке 12 недель от начала терапии у пациентов 1 и 2 группы была выявлена обратная корреляционная связь между уровнями 1БЫа и СБ4+-лимфоцитами (г= -0,77 и г= -0,57, соответственно), причем в 1 группе уровень СБ4+-лимфоцитов снижался почти в 2 раза по сравнению с исходными значениями (215±98,0 кл/мкл, Рш-и<0,01), в связи с чем 31,4% пациентам потребовалось подключение АРВТ на фоне текущей ПВТ ХГС. Полученные данные возможно являются результатом неблагоприятного влияния 1БЫа, обусловленного ВИЧ-инфекцией и усугубляющегося
введением больших доз экзогенного IFNa при терапии ХГС.
Таким образом, было выявлено, что исходно высокая концентрация IFNa и низкий уровень антител к IFNa создают благоприятный фон для эффективной ПВТ ХГС. В то же время отсутствие динамики антител в процессе лечения свидетельствует о выраженности иммуносупрессии на фоне ВИЧ-инфекции и является неблагоприятным прогностическим фактором успешности терапии. Изменение количества СБ4+-лимфоцитов в процессе ПВТ ХГС помимо положительных эффектов IFNa выявило его негативное воздействие на иммунную регуляцию у пациентов с ВИЧ-инфекцией, проявившееся в значительном их снижении уже к 12 неделе терапии.
Наличие ХГС и ВИЧ-инфекции значительно усложняет тактику ведения таких пациентов в связи с трудностью в прогнозировании эффектов IFNa. Поэтому использование только противовирусных препаратов прямого действия, возможно, будет наилучшей стратегией в случаях с ко-инфекцией. Тем не менее, эффективность применения IFNa в различных сочетаниях доказана, и данный факт не позволяет полностью исключить его применения
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.