УСПЕХИ СОВРЕМЕННОЙ БИОЛОГИИ, 2007, том 127, № 6, с. 570-579
УДК 001+62+37
ИНТЕРЛЕЙКИН-1 В ЦИТОКИНОВОЙ СЕТИ: ФУНДАМЕНТАЛЬНЫЕ И ПРИКЛАДНЫЕ АСПЕКТЫ
© 2007 г. В. В. Абрамов, Т. Я. Абрамова
Научно-исследовательский институт клинической иммунологии СО РАМН, Новосибирск
Проведен анализ литературных и собственных данных о регуляторных взаимоотношениях, возникающих в цитокиновой сети в процессе продукции в организме интерлейкина-1 - одного из основных цитокинов. Обсуждается вопрос о принципах взаимоотношений цитокинов на уровне целостного организма.
Известно, что цитокины (интерлейкины, ин-терфероны, факторы некроза опухолей, проста-гландины, колониестимулирующие факторы, нейромедиаторы, гормоны, нейропептиды) играют важную роль в регуляции миграции, пролиферации, дифференцировки и кооперации иммуно-компетентных и гемопоэтических клеток, а также в регуляции функций других клеточных элементов. При этом в значительной степени, как считается, определены их основные продуценты и базовые механизмы регулирующего влияния.
Так, например, показано [11] существование трех относительно автономных групп клеток-продуцентов цитокинов (стромальные соединительнотканные клетки, моноциты/макрофаги и лимфоциты), которые характеризуются собственным типом ответа на активирующие воздействия и природой активаторов, а также собственным, хотя и значительно перекрывающимся, набором образуемых цитокинов. Более того, собственный набор продуцируемых цитокинов характеризует отдельные группы (типы) лимфоцитов. К примеру, ТЪ0 обладают способностью продуцировать ИЛ-2, -3, -4, -5, -6, -10, -13, ИФНу, ФНОаД ГМ-КСФ; ТЫ продуцируют ИФНу, ИЛ-2, ФНОа,в, ИЛ-3, ГМ-КСФ и хемокины; Т112 продуцируют ИЛ-4, -5, -6, -10, -3, ГМ-КСФ, хемокины. При этом указанные группы лимфоцитов различаются характером ответа на действие цитокинов, а именно: а) ИЛ-12 и ИФНу, воздействуя на ТЪ0, индуцируют их развитие в направлении ТЫ, а ИЛ-4 и ТРФР - в направлении ТЪ2; б) ИЛ-2 является фактором роста, а ИЛ-10 - ингибитором ТЫ; в) ИЛ-2 и ИЛ-4 являются факторами роста, а ИФНу и ИЛ-10 - ингибиторами ТЪ2 [11].
При анализе даже этого небольшого фрагмента нетрудно заметить, что, во-первых, как пишет автор [11], набор цитокинов, продуцируемых клетками указанных групп, значительно перекрывается; во-вторых, клетки, продуцируя конкретный цитокин, сами же на него "отвечают" и, в-третьих, клетки-продуценты могут быть распо-
ложены как поблизости друг от друга, так и на значительном удалении. Все это позволяет говорить о существовании в организме единой цитокиновой сети, выполняющей комплексные регулирующие функции.
При этом нужно иметь ввиду, что в последние годы обнаружена способность к продукции цитокинов и у других клеточных элементов, например у эпителиальных, синовиальных, эндотелиаль-ных и дендритных клеток, фибробластов, эозино-филов, миобластов [11, 12, 31, 33, 45, 46, 61], клеток астроглиомы [47], астроцитов [56], микрогли-альных клеток [37, 51], нейронов [32, 35, 43], мышечных клеток, в частности, кардиомиоцитов [23], гладких мышечных клеток дыхательных путей [57] и скелетных мышц [59], адипоцитов [14] и гепатоцитов [40, 55, 68].
Вышеуказанное позволяет думать, что в изучении цитокинов обостряется проблема, которую можно было бы обозначить как отсутствие четких представлений о принципах их взаимоотношений на организменном уровне.
В связи с этим целью настоящей работы является анализ вариантов регуляторных взаимоотношений, возникающих в процессе продукции в организме одного из основных цитокинов - ИЛ-1.
Так, с одной стороны, известно, что продуцентами ИЛ-1 являются моноциты и макрофаги, а с другой стороны, показано, что наряду с ними цитокин продуцируется В-лимфоцитами, клетками Лангерганса, глиальными, эндотелиальными и синовиальными клетками, фибробластами, эпителием кожи и тимуса [11], а также нейронами [48, 54, 66, 67].
Кроме того, показано, что биологические эффекты ИЛ-1 опосредуются через специфические рецепторы, экспресирующиеся на клетках-мишенях, расположенных в соединительной ткани, лимфоидных и кроветворных органах, сосудах, костной ткани, нейроэндокринной системе, в связи с чем указанные эффекты можно условно раз-
делить на иммунологические, воспалительные, кроветворные и межсистемные [11]. Так, цито-кин причастен к запуску начальных процессов иммунного ответа, стимулирует миелопоэз и ранние этапы эритропоэза (поздние - подавляет), обладает провоспалительными свойствами, обусловливает рассасывание костной и хрящевой тканей, воздействует на нейроэндокринную систему [11], в том числе на нейроны, через специфические рецепторы [62].
Иными словами, ИЛ-1 образуется практически во всех органах, тканях и системах и регулирует функциональную активность их клеточных элементов, воздействуя через специфические рецепторы (общие для а- и в-форм цитокина). При этом считается, что основными продуцентами цитокина являются моноциты и макрофаги, причем главным образом этот процесс индуцируется бактериальными продуктами и связанными с этим адгезией и фагоцитозом. Кроме того, продукция ИЛ-1 индуцируется метаболитами, цитокинами, пептидами и полиэлектролитами. Например, ИЛ-1 обладает способностью стимулировать продукцию ИЛ-6, ИЛ-8, ФНОа, Г-КСФ, ГМ-КСФ, М-КСФ, а все они, за исключением ИЛ-6, в свою очередь стимулируют продукцию ИЛ-1 [11].
В связи с вышеуказанным имеется необходимость анализа следующих вопросов.
Во-первых, какие варианты регуляторных взаимоотношений могут проявляться в процессе продукции ИЛ-1 в организме?
Во-вторых, являются ли вышеназванные индукторы (бактериальные продукты, цитокины, пептиды, метаболиты, полиэлектролиты), проявляющие свое действие при воспалении, единственными факторами, способными вызвать продукцию ИЛ-1 в организме?
В-третьих, какие закономерности и принципы характеризуют функционирование цитокиновой сети, в частности, на уровне ИЛ-1, в организме?
ВЗАИМООТНОШЕНИЯ МЕЖДУ ПРОДУЦЕНТАМИ ИЛ-1
Представляется, что в процессе продукции цитокина возможны следующие варианты взаимоотношений между его продуцентами:
1) взаимоотношения в процессе продукции ИЛ-1 одними и теми же, а также разными продуцентами, расположенными близко друг от друга;
2) взаимоотношения в процессе продукции ИЛ-1 одними и теми же, а также разными продуцентами, расположенными на удалении друг от друга.
Взаимоотношения в процессе продукции ИЛ-1 одними и теми же, а также разными продуцентами, расположенными близко друг от друга
В 1987 г., по-видимому, впервые было установлено, что рекомбинантный ИЛ-1 обладает способностью индуцировать экспрессию собственного гена и соответственно продукцию цитокина мононуклеарными клетками человека in vitro [27]. Принципиально сходные данные приведены в других работах [6, 30, 53]. Так, сообщают, что указанная способность ИЛ-1 проявляется и в культуре гладкомышечных и эндотелиальных клеток [53].
Представленные данные свидетельствуют о существовании аутокринной регуляции продукции ИЛ-1, которая может осуществляться на уровне одних и тех же, а также разных продуцентов, расположенных близко друг от друга, например, в пределах одного лимфоидного органа. Почему? Потому что при таких условиях в ограниченном пространстве более вероятно накопление продуцируемого цитокина до концентрации, способной проявить названные регулирующие свойства.
В то же время в подобных условиях при активации моноцитов/макрофагов, например, ЛПС или посредством их контакта со стимулированными Т-лимфоцитами возможно существование еще одного варианта регуляции продукции ИЛ-1 указанными продуцентами, основанного на балансе/дисбалансе продукции самого цитокина и его специфического ингибитора, растворимого антагониста рецепторов [44]. Исследователи делают заключение, что важную роль в продукции играют PI-3 киназы (phosphatidylinositide-3 kinases), активация которых приводит к ингибирова-нию секреции моноцитами ИЛ-1 beta и к индукции его специфического ингибитора.
Поскольку секреция ИЛ-1 и его специфического ингибитора не ограничивается моноцитами/макрофагами, можно обоснованно полагать, что подобный вариант регуляции продукции цитокина характеризует и другие клеточные элементы, близко расположенные друг к другу, например, в пределах одного лимфоидного органа.
Кроме того, в ограниченном пространстве какого-либо лимфоидного органа возможно осуществление еще одного алгоритма регуляции продукции ИЛ-1 [11], проявляющегося в том, что секретирующийся ИЛ-1 оказывает стимулирующее влияние на продукцию других цитокинов -ИЛ-6, ИЛ-8, Г-КСФ, ГМ-КСФ, ФНО-alpha и опосредованно М-КСФ, а они в свою очередь усиливают образование самого ИЛ-1 (за исключением ИЛ-6, который ее подавляет). При этом в качестве "мишеней" первоначального воздействия ИЛ-1 могут выступать все клетки лимфоидного
Психологические I I воздействия
II (1; 2; 3; 4; 5)
Схема регулирующих влияний в процессе продукции ИЛ-1.
I. Взаимоотношения в процессе продукции ИЛ-1 одними и теми же, а также разными продуцентами, расположенными близко друг от друга.
II. Взаимоотношения в процессе продукции ИЛ-1 одними и теми же, а также разными продуцентами, расположенными на удалении друг от друга.
1 - аутокринная регуляция продукции ИЛ-1;
2 - баланс/дисбаланс продукции ИЛ-1 и его специфического ингибитора (растворимого антагониста рецептора);
3 - стимулирующее влияние ИЛ-1 на продукцию ИЛ-6, ИЛ-8, Г-КСФ, ГМ-КСФ, ФНО-alpha и, опосредованно, М-КСФ, которые в ответ усиливают образование ИЛ-1 (за исключением ИЛ-6, который его подавляет);
4 - "включение" нейромедиаторов/гормонов (ГГНО/ ВНС) в регуляцию продукции ИЛ-1;
5 - задействование изоформ ИЛ-1, образующихся в результате альтернативного сплайсинга.
органа, способные продуцировать указанные ци-токины (включая нервные) [11, 26]. Так, ИЛ-1 beta и ФНО-alpha обладают способностью повышать экспрессию мРНК ГМ-КСФ в нейронах, причем ИЛ-1 усиливает и продукцию протеина [26]. В этой связи хотелось бы напомнить о наличии в лимфоидных органах нервных окончаний [8, 29, 42].
Таким образом, существует как минимум три варианта взаимоотношений в процессе продукции ИЛ-1 одними и теми же, а также раз
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.