научная статья по теме ИОНОТРОПНЫЕ РЕЦЕПТОРЫ АЦЕТИЛХОЛИНА И АТФ: МЕХАНИЗМЫ ИНГИБИРОВАНИЯ Биология

Текст научной статьи на тему «ИОНОТРОПНЫЕ РЕЦЕПТОРЫ АЦЕТИЛХОЛИНА И АТФ: МЕХАНИЗМЫ ИНГИБИРОВАНИЯ»

УСПЕХИ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ НАУК, 2013, том 44, № 2, с. 79-96

УДК 612.8:576.54

ИОНОТРОПНЫЕ РЕЦЕПТОРЫ АЦЕТИЛХОЛИНА И АТФ: МЕХАНИЗМЫ ИНГИБИРОВАНИЯ

© 2013 г. А. И. Скоринкин

Казанский (Приволжский) федеральный университет, Казань Казанский институт биохимии и биофизики КазНЦ РАН, Казань Институт информатики АН РТ, Казань

В обзоре проанализированы два класса рецепторов, сопряженных с ионными каналами. Первые -это рецепторы, открытие ионных каналов которых вызывается ацетилхолином, они называются ионотропными холинорецепторами (ИХР). Вторые - это рецепторы, сопряженные с ионными каналами, открытие которых вызывается экстраклеточным АТФ. Они называются ионотропными пуринорецепторами или ионотропными рецепторами АТФ и обозначаются как Р2Х. Математическое моделирование кинетики взаимодействия ионотропных рецепторов с агонистами и ингибиторами показало, что каждый из исследованных механизмов ингибирования постсинаптических токов (конкурентная блокада, каналоблокада, аллостерическая модуляция, ускорение десенсити-зации) имеет свои характерные особенности в отношении влияния на основные характеристики постсинаптических токов. Для однозначной классификации ингибирующих постсинаптический ток веществ по молекулярному механизму их действия необходимо учитывать: направление и величину изменения под действием ингибитора постоянной времени спада агонист-индуцирован-ных токов; зависимость развития изменений и скорости отмывки эффекта вещества от длительности его воздействия, количества активаций и частоты активации рецепторов.

Ключевые слова: ионотропные холинорецепторы, ионотропные пуринорецепторы, блокада, модуляция, десенситизация.

Типология лиганд-управляемых ионных каналов

Лиганд-управляемые ионные каналы, называемые также в англоязычной литературе ионотропными рецепторами, представляют собой сложные, состоящие из нескольких субъединиц белковые молекулы, пронизывающие клеточную мембрану. В ответ на посадку на особые посадочные места в рецепторной части белка специализированных молекул (лигандов) происходит конформационное изменение структуры всей молекулы и в ней образуется канал, через который некоторые типы ионов могут проходить с одной стороны мембраны на другую. Вещества, вызывающие открытие каналов, называются агонис-тами (медиаторами, трансмиттерами) и являются рецептор-специфичными, вследствие чего основная классификация лиганд-управляемых ионных каналов - это классификация именно по действующим на них агонистам. Такие дополнительные признаки, как субъединичный состав, проницаемость для конкретных ионов, чувствительность к основному агонисту, альтернативные агонисты и кинетика открывания-закрывания канала, поз-

воляют внутри каждого класса выделять по нескольку подклассов [39, 46, 69, 83, 108, 131].

Кроме того, по молекулярной топологии субъединиц все лиганд-управляемые ионные каналы делят на три большие группы [15, 77, 107]. Первую из этих групп составляют ионотропные рецепторы АТФ и протон-управляемые ионные каналы. Несмотря на малое сходство молекулярного состава, субъединицы обоих этих рецепторов имеют по два трансмембранных домена (Рис. 1А) и представляют собой простейшие по структуре лиганд-управляемые ионные каналы, во всяком случае, у млекопитающих. Трансмембранные домены участвуют в формировании ионного канала; общее число субъединиц, входящих в состав рецепторов этой группы, пока точно неизвестно, предполагается, что их количество может быть от трех до шести [78]. Вторую, более хорошо исследованную на сегодня группу, составляют ионо-тропные рецепторы ацетилхолина, серотонина, ГАМК и глицина. Все эти рецепторы имеют по пять субъединиц, каждая из которых имеет по четыре трансмембранных домена (Рис. 1Б), один из которых участвует в создании ионного канала.

в

Рис. 1. Мембранная топология субъединиц разных групп ионотропных рецепторов (из [75]). Пояснения в тексте.

Третью группу составляют глутаматные рецепторы, подразделяющиеся (согласно активирующим их аналогам глютамата) на АМПА, НМДА и каи-натные рецепторы. Каждая субъединица рецепторов этой группы имеет по три трансмембранных домена, два из которых соединяются входящей в мембрану петлей (Рис. 1В), которая и участвует в формировании ионного канала. В образовании ионного канала участвуют четыре субъединицы глутаматного рецептора [49, 137]. На Рис. 1Г показана также недавно идентифицированная уникальная субъединица глутаматных рецепторов GluR0, имеющая только два трансмембранных домена, соединенных входящей в мембрану петлей.

В данной работе исследованы два класса ли-ганд-управляемых ионных каналов, принадлежащих к разным группам. Первый класс - это ионные каналы, открытие которых вызывается ацетилхолином (АХ); они называются ионотроп-ными холинорецепторами (ИХР). Второй класс -это ионные каналы, открытие которых вызывается экстраклеточным АТФ; они называются ионотропными пуринорецепторами или ионо-тропными рецепторами АТФ и обозначаются как Р2Х.

Ионотропные холинорецепторы

ИХР был открыт первым из ионотропных рецепторов и на сегодня является одним из наиболее исследованных рецепторов. Этот рецептор может активироваться не только АХ, но и алкалоидом никотином, вследствие чего его часто называют также никотиновым холинорецептором (АСИЯп). Существуют также метоботропные холинорецеп-торы, активируемые АХ и его аналогом, алкалоидом мускарином, они называются мускариновыми

холинорецепторами (АСНЯт). Активация холи-норецепторов алкалоидами специфична, то есть метоботропный холинорецептор не активируется никотином, а ИХР не активируется мускарином. Активация метоботропного холинорецептора не приводит непосредственно к открытию ионного канала, а активирует цепочки внутриклеточных вторичных посредников, вызывающих в разных клетках разные эффекты.

ИХР обнаружены как на мембране мышечных клеток, где через них осуществляется передача возбуждения с аксона мотонейрона, так и на мембране многих типов нейронов периферической и центральной нервной системы [67]. Рецепторы мышечных и нейрональных клеток различаются по субъединичному составу и физиологическим свойствам и представляют собой два разных типа ИХР.

Как уже отмечено выше, ИХР входит в семейство, включающее в себя также каналы, актируемые серотонином, глициновые и ГАМК-рецеп-торы. Эти рецепторы известны как цис-петлевые рецепторы, так как все они содержат последовательности, содержащие пару цистеиновых аминокислотных остатков, разделенных 13 другими остатками и связанных между собой дисульфид-ным мостиком. На сегодня идентифицировано 17 типов субъединиц, способных участвовать в формировании ИХР. По молекулярной структуре они подразделяются на а1 - а 10, Р1 - Р4, у, 5, б [62]. ИХР в развивающейся скелетной мышце состоят из двух а1, р1, у и 5, а в развившейся скелетной мышце вместо субъединицы у появляется субъединица б. В нейронах встречаются как го-момерные (а7 - а9), состоящие из 5 одинаковых субъединиц, так и гетеромерные (из различных а

ИОНОТРОПНЫЕ РЕЦЕПТОРЫ АЦЕТИЛХОЛИНА И АТФ А Б

Рис. 2. Организация и структура ИХР. А. Организация субъединиц в мышечном типе рецептора (вверху) и в нейрональном гомомерном (внизу слева) и гетеромерном (внизу справа) рецепторах, кружками показана локализация мест связывания АХ (из [66]). Б. Латеральный вид организации субъединиц и включение их в мембрану (из [129]).

и в субъединиц) структуры (Рис. 2). Нейрональ-ные ИХР, составленные из разных комбинаций субъединиц, имеют различные фармакологические и биофизические свойства. Эта способность гетеромерных рецепторов представляет собой прекрасный пример происхождения большого количества функциональных различий из минимального количества генетической информации.

Известно, что место связывания лиганда расположено на стыке а субъединицы и смежной с ней в субъединицы [47]. Предполагают, что ге-теромерные ИХР, состоящие из двух а и трех в субъединиц, имеют два места связывания АХ. В гомомерных рецепторах число молекул агониста, необходимых для активации рецептора, неизвестно.

Ионный канал ИХР проницаем только для катионов и при этом слабо селективен к конкретному типу катионов. Большинство одно- и двухвалентных катионов (включая даже некоторые органические катионы), имеющих поперечный размер менее 0.65 нм, способны проходить через ионный канал ИХР, хотя проницаемость разных подтипов ИХР для разных ионов различна. Общая проводимость ионных каналов ИХР в нормальных условиях варьирует как в зависимости от субъединичного состава ИХР, так и для ИХР одного типа; прямые измерения для одиночных каналов дают величины проводимости от 5 до 60 пС [28].

Ионные каналы разных типов ИХР имеют сильно различающуюся проницаемость для ионов Са2+; отношение проницаемости для Са2+ к проницаемости для варьирует от 0.2 для

мышечных ИХР [133] до 20 для нейрональных гомомерных а7 каналов [123]. Показано также, что повышение концентрации внеклеточного Са2+ увеличивает частоту открывания ионного канала для нейрональных, но не для мышечных ИХР [28]. Последний эффект не связан с внутриклеточным действием входящего в клетку Са2+, так как наблюдается и при полном связывании внутриклеточного Са2+. Ионные каналы ИХР мышечного типа имеют линейную вольтамперную характеристику и пропускают как входящий, так и выходящий ток. В отличие от них, ионные каналы ИХР нейронального типа пропускают лишь входящие токи и закрываются при деполяризации мембраны; показано, что причиной этого является внутриклеточный Mg2+ [68].

Ионотропныерецепторы АТФ

Впервые предположение о медиаторной роли экстраклеточного АТФ, ранее известного только как энергетический элемент всех живых клеток, было высказано Бернстоком еще в 1971 г. [31], позднее существование рецепторов, способных реагировать на внеклеточный АТФ, было подтверждено многочисленными экспериментальными свидетельствами [см. обзоры 45, 77, 116]. Специфически реагирующие на АТФ-рецепторы были названы Р2, так как есть еще один пурин, аденозин, имеющий собственные мембранные рецепторы, называемые Р1. Рецепторы АТФ делятся на две группы: АТФ-управляемые ионные каналы Р2Х и связанные с G-белком метоботроп-ные рецепторы, обозна

Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.

Показать целиком