МОЛЕКУЛЯРНАЯ БИОЛОГИЯ, 2015, том 49, № 2, с. 224-248
= ОБЗОРЫ
УДК 577.21
ИШЕМИЧЕСКИЙ ИНСУЛЬТ КАК КОМПЛЕКСНОЕ ПОЛИГЕННОЕ ЗАБОЛЕВАНИЕ
© 2015 г. Б. В. Титов1,2, Н. А. Матвеева1,2, М. Ю. Мартынов1, O. O. Фаворова1,2*
1Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова Министерства здравоохранения Российской Федерации, Москва, 117997 2Российский кардиологический научно-производственный комплекс Министерства здравоохранения
Российской Федерации, Москва, 121552 Поступила в редакцию и принята к печати 26.09.2014 г.
В современном мире острые нарушения мозгового кровообращения (инсульты) относятся к важнейшим медико-социальным проблемам, что обусловлено их высокой долей в структуре заболеваемости, инва-лидизации и смертности населения. Основную долю инсультов составляет ишемический инсульт (ИИ). ИИ представляет собой комплексное (мультифакториальное) полигенное заболевание, т.е. развивается в результате взаимодействий между традиционными факторами риска и генетической компонентой, которая формируется в результате совместного вклада множества независимо действующих или взаимодействующих полиморфных генов. В настоящее время для поиска генетической предрасположенности к ИИ используется два основных подхода, основанные на анализе ассоциации между полиморфными участками генома и заболеванием: метод "ген-кандидат" и полногеномный поиск ассоциаций (genome-wide association studies), — с последующим мета-анализом полученных результатов. В обзоре рассмотрены данные литературы по генетической предрасположенности к ИИ, которые могут стать отправной точкой для исследования молекулярных механизмов, определяющих патофизиологию ИИ. Несмотря на достигнутые успехи, до полного решения проблемы идентификации генетических факторов риска, которые можно было бы использовать как прогностические маркеры индивидуальной предрасположенности к ИИ, еще очень далеко, в основном вследствие плохой воспроизводимости результатов. Путь к решению этой проблемы лежит через исследования этнически гомогенных популяций и клинически различающихся форм ИИ.
Ключевые слова: ишемический инсульт, комплексное заболевание, полигенное заболевание, атеросклероз, генетическая предрасположенность, полногеномный поиск ассоциаций (GWAS), геном, человек, однонуклеотидный полиморфизм, локус, ассоциация, фактор риска.
ISCHEMIC STROKE AS A COMPLEX POLYGENIC DISEASE, by B. V. Titov1,2, N. A. Matveeva1,2, M. Yu. Martynov1, O. O. Favorova 12* (1Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow, 117997 Russia; 2Russian Cardiology Scientific and Production Center, Ministry of Health, Moscow, 121552 Russia; *e-mail: olga_favorova@mail.ru). In the modern world acute cerebrovascular accidents (strokes) are one of the most important sociomedical problems due to their high share in the structure of morbidity, in-validization and mortality of the population. The main part of strokes is ischemic stroke (IS). IS is a complex (multifactorial) polygenic disease, i.e. develops as a result of interactions between risk factors and genetic components that determine a joint contribution of the sets of independently acting or interacting polymorphic genes. Currently, the search for a genetic predisposition to IS uses two main methods that are based on the analysis of the association between the polymorphic regions of the genome and disease: a candidate gene approach and genome-wide association studies, followed by a meta-analysis of the received results. In this work we reviewed the literature on genetic susceptibility to IS. It showed progress in this direction, which can be the starting point for the study of the molecular mechanisms determining the pathophysiology of IS. However to a full solution of the
Принятые сокращения: АД — артериальное давление; АГ — артериальная гипертензия; ДИ — доверительный интервал; ИИ — ишемический инсульт; МА — мерцательная аритмия; ОШ — отношение шансов; CNV — вариация числа копий генов (copy number variation), GWAS — полногеномный поиск ассоциаций (genome-wide association study); SHRSP — склонные к возникновению инсульта спонтанно-гипертензивные крысы (spontaneously hypertensive stroke-prone rats); SHRSR — инсульт-резистентные спонтанно-гипертензивные крысы (spontaneously hypertensive stroke-resistant rats); SNP — однонуклеотидный полиморфизм (single nucleotide polymorphism); Th2 — Т-хелперы 2 типа; QTL — локус количественных признаков (quantitative trait locus).
* Эл. почта: olga_favorova@mail.ru
problem of identification of the genetic risk factors applicable for the individual prognosis of predisposition to IS, still very far, mainly due to the low replication of results. The way to solve this problem lies through the study of ethnically homogeneous populations and clinically different forms of IS.
Keywords: ischemic stroke, complex disease, polygenic disease, atherosclerosis, genetic susceptibility, genome-wide association study (GWAS), genome, human, single nucleotide polymorphism, locus, association, risk factor.
DOI: 10.7868/S0026898415020135
ВВЕДЕНИЕ
В России, как и во всем мире, острые нарушения мозгового кровообращения — одна из важнейших медико-социальных проблем из-за их высокой доли в структуре общей заболеваемости, инвалидиза-ции и смертности населения [1]. В Российской Федерации частота инсультов составляет, по разным данным, 350—400 случаев на 100 тыс. населения [1]. Заболевание может возникнуть в любом возрасте, но наиболее высокий уровень наблюдается у лиц в возрасте от 50 до 70 лет [1].
Инвалидизация после перенесенного инсульта занимает первое место среди всех причин первичной инвалидности. Социально-экономическая значимость этого заболевания связана еще и с тем, что одна треть среди заболевших инсультом — люди трудоспособного возраста, а к труду возвращается не более 20% больных. Более того, увеличение частоты инсульта наблюдается за счет возрастания числа больных в работоспособном возрасте — до 64 лет [2, 3].
Сосудистые заболевания мозга делят в структуре причин общей смертности второе и третье место с онкологическими заболеваниями, ненамного уступая заболеваниям сердца [4, 5]. В острой стадии инсульта смертность составляет около 35%, увеличиваясь еще на 15% к концу первого года [6]. Особого беспокойства не может не вызывать тот факт, что показатели смертности от инсульта в России за последние годы повысились на 18%, достигнув 280 человек на 100 тыс. населения, хотя в других странах эта цифра неуклонно снижается.
В зависимости от патоморфологических особенностей, выделяют: ишемический инсульт (ИИ), или инфаркт мозга, который возникает вследствие резкого ограничения притока крови к головному мозгу; геморрагический инсульт, характеризующийся кровоизлиянием в ткань мозга, подоболочечные пространства или в желудочки; а также смешанные инсульты, при которых сочетаются очаги ишемии и геморрагии. На долю ИИ в нашей стране, как и в большинстве стран мира, приходится около 80% всех случаев инсульта [7].
ЭТИОПАТОГЕНЕЗ ИШЕМИЧЕСКОГО ИНСУЛЬТА И ТРАДИЦИОННЫЕ ФАКТОРЫ РИСКА
ИИ относится к острым нарушениям мозгового кровообращения, характеризуется стойкими менингеальными, общемозговыми и очаговыми симптомами или их сочетанием вследствие прекращения или значительного уменьшения кровоснабжения участка мозга — локальной ишемии. Определенная последовательность молекулярно-биохимических изменений в веществе мозга, вызываемая острой фокальной ишемией мозга, способна привести к тканевым нарушениям, в результате которых происходит гибель клеток (инфаркт мозга). Изменения в мозге могут носить обратимый или необратимый характер. Степень обратимости тканевых изменений на каждом этапе патологического процесса определяется уровнем снижения мозгового кровотока и его продолжительностью в сочетании с факторами, определяющими чувствительность мозга к гипоксическому повреждению. Термином «ядро инфаркта» обозначают зону необратимого повреждения, термином «ишемическая полутень» (пенумбра) — зону ише-мического поражения обратимого характера. Продолжительность существования пенумбры — важнейший фактор, так как со временем обратимые изменения принимают необратимый характер [8].
К ИИ могут приводить различные патофизиологические механизмы, но наиболее часто его причиной становятся атеросклероз крупных сосудов (дуга аорты, магистральные артерии головы, мозговые артерии), расслоение (диссекция) сонной и реже позвоночной артерий, закупорка мозговых сосудов тромбом или эмболом, образующимися в сердце и попадающими в сосуды мозга с током крови при различных заболеваниях (ревматизм, эндокардиты, ишемическая болезнь сердца и др.). Соответственно, исходя из патогенетических особенностей проявлений заболевания, ИИ разделяют на подтипы и к основным из них относят атеротромботический, кардиоэмбо-лический и лакунарный ИИ.
В последние десятилетия во многих исследованиях показано, что в большинстве случаев ИИ представляет собой мультифакториальное (комплексное) заболевание, т.е. развивается в резуль-
тате взаимодействий между традиционными и генетическими факторами риска.
Традиционные факторы риска, ассоциированные с повышенной частотой развития ИИ, можно разделить на модифицируемые и немодифициру-емые. К модифицируемым факторам риска ИИ относят артериальную гипертензию, атеросклероз, сахарный диабет, мерцательную аритмию, табакокурение.
Артериальная гипертензия (АГ) служит ведущим модифицируемым фактором риска развития ИИ. По сравнению с лицами, имеющими артериальное давление (АД) ниже 140/90 мм рт. ст., у больных с АД выше 160/95 мм рт. ст. риск развития ИИ возрастает в 4 раза, а с АД более 200/115 мм рт. ст. — в 10 раз. Увеличение систолического АД на 10 мм рт. ст. приводит к увеличению риска развития ИИ в 1.9 раз у мужчин и в 1.7 раз у женщин [9, 10]. Следует отметить, что наблюдаются этнические различия в распространении АГ. Среди населения, проживающего на севере Европы и в странах Северной Америки, АГ более распространена, чем среди населения стран бассейна Средиземного моря и Японии.
Выделяют несколько основных мех
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.