БИОХИМИЯ, 2015, том 80, вып. 8, с. 1141 - 1159
УДК 577.27
ИСПОЛЬЗОВАНИЕ Т-РЕГУЛЯТОРНЫХ КЛЕТОК ХОЗЯИНА В СТРАТЕГИИ ИММУННОЙ ЭВАЗИИ ПАТОГЕНОВ
Обзор
© 2015 Ф.Ю. Гариб12*, А.П. Ризопулу3
1 Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова, биологический факультет, 119991 Москва
2 Российская медицинская академия последипломного образования, кафедра иммунологии, 123995 Москва; электронная почта: fgarib@yandex.ru
3 Государственная дума Федерального собрания РФ, Комитет по науке и наукоемким технологиям, 103265Москва; электронная почта: annarizopulu@inbox.ru
Поступила в редакцию 20.11.14
После элиминации патогена в физиологических условиях регуляторные супрессорные процессы завершают иммунный ответ и восстанавливают гомеостаз путем уничтожения и подавления ставших ненужными эффекторных клеток иммунной системы. Основными участниками этого процесса являются Т-регулятор-ные клетки (Т^) и незрелые дендритные клетки, подавляющие реакции иммунитета посредством собственной продукции и/или индукции синтеза иммуносупрессорных интерлейкинов 1Ь-10, 1Ь-35 и трансформирующего фактора роста (ТОБ-Р) в других клетках. Этот механизм используют широко распространенные «успешные» патогены, способные к хронической персистенции в организме — герпесвирусы, вирусы гепатитов, вирус иммунодефицита человека, микобактерии туберкулеза, хеликобактер и др. В процессе коэволюции микроорганизмов и иммунной системы патогены сформировали изощренные стратегии для уклонения от защитных механизмов хозяина, получившие название иммунной эвазии. В частности, молекулярные структуры патогенов, взаимодействуя с дендритными клетками через активирующие и ингиби-рующие рецепторы, изменяют проведение внутриклеточных сигналов, что нарушает созревание дендритных клеток. Незрелые дендритные клетки становятся толерогенными и вызывают повышенную дифферен-цировку из конвенциальных СВ4+-Т-клеток. Микробные молекулы также способны непосредственно взаимодействовать с Т^-клетками через рецепторы врожденного иммунитета. Так, костимуляция толл-подобного рецептора (ТЬЯ) — ТЬЯ5 белком жгутиков бактерий флагеллином усиливает экспрессию транскрипционного фактора БохрЗ, что повышает супрессивную активность Тreg-клеток. Очевидно, что из механизмов иммунной эвазии наиболее эффективна индукция иммуносупрессии, которая реализуется через Тreg-клетки, продуцирующие цитокины 1Ь-10, 1Ь-35 и ТОБ-Р, что приводит к подавлению воспалительных и адаптивных иммунных реакций организма против патогенов, тем самым оптимизируя условия для выживания бактерий и вирусов.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: СВ4+СБ25ЫЕ11Рохр3+, антиген-презентирующие клетки, 1Ь-10, СТЬЛ-4, имму-носупрессия, эвазия.
Принятые сокращения: B7 — костимуляторная молекула на поверхности антиген-презентирующих клеток; CD4+ CD25high Foxp3+ — фенотип регуляторной Т-клетки; CD4+ — маркер хелперных и регуляторных Т-клеток; CD8+ — маркер цитотоксических Т-лимфоцитов; CTLA-4 — ингибиторная молекула на Т-клетках (cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4); HIV — вирус иммунодефицита человека; FHA — бактериальный филаментозный гемагглютинин адгезина; IL-10, IL-35 — интерлейкины; LFA-3 и ICAM-1 — молекулы клеточной адгезии; MHC I и II классов — молекулы главного комплекса гистосовместимости; PD1 — ингибирующая молекула на поверхности T-клеток (programmed cell death protein 1); STAT — внутриклеточный сигнальный путь (signal transducer and activator of transcription); TAP — транспортер антигенных пептидов в антиген-презентирующих клетках; TGF-P — трансформирующий фактор роста; Th1 — CD4+-Т-хелперная клетка 1 типа; CD4+ Th2 — Т-хелперная клетка 2 типа; TLR — толл-подобный рецептор; CD4+Treg или CD8+Treg — регуляторная Т-клетка.
* Адресат для корреспонденции.
ОБЩИЕ МЕХАНИЗМЫ ИММУННОЙ ЭВАЗИИ ПАТОГЕНОВ
В большинстве случаев инфекционные процессы завершаются элиминацией патогена, с которым успешно справляется иммунная система. Однако эффективность иммунного ответа не всегда достаточна для удаления возбудителя, что создает условия для перехода заболевания в хроническую форму. Персистирующие инфекционные агенты — герпесвирусы, вирусы гепатитов и иммунодефицита человека, микобактерии туберкулеза, хеликобактер, а также прионы, грибы и паразиты способны выживать многие годы в организме хозяина, не вызывая явных симптомов болезни. Длительно протекающие латентные инфекции получили широкое распространение в человеческой популяции — их носителями могут быть миллиарды людей. Такая бесспорная «успешность» патогенов обусловлена использованием разнообразных и многочисленных способов уклонения от иммунных реакций, описываемых общим термином «иммунная эва-зия», которая стала предметом активных исследований последних лет [1, 2].
Все патогенные микроорганизмы проходят эволюционный отбор, основанный на способности репродуцировать и распространять свой геном при паразитировании в организме хозяина. Вследствие этого постепенно совершенствуются и иммунные реакции, что в свою очередь встречает противодействие в результате еще более быстрой эволюции патогенов и служит новым стимулом для дальнейшего совершенствования иммунных механизмов. Исходя из этой точки зрения, понятно, что в результате коэво-люционного взаимодействия и паразит, и хозяин (как облигатный источник жизни для паразита) сохраняют жизнеспособность и репродуктивную функцию.
На основе возможностей молекулярно-гене-тического анализа были установлены неизвестные ранее факторы инвазивности, которые позволяют патогенам не только уклоняться от распознавания иммунной системой, но даже управлять иммунными процессами. Взаимодействие патогенов с факторами врожденного иммунитета происходит на ранних этапах инфицирования и потому является ключевым этапом для выживания возбудителей. Так, для ускользания от распознавания рецепторами врожденного иммунитета патогенные бактерии используют следующие механизмы: образуют капсулы, прикрывают свою поверхность белками хозяина, варьируют молекулярными структурами клеточной стенки и др. А будучи фагоцитированными,
бактерии могут выживать и размножаться внутри фагоцита, блокируя созревание фагосомы и воздействуя на внутриклеточные сигнальные пути [3—5].
Для снижения направленного против патогенов воспалительного ответа они подавляют продукцию провоспалительных цитокинов и секретируют протеазы, разрушающие компоненты системы комплемента, интерлейкины, интерфероны, хемокины, антимикробные пептиды и др. [2]. Для регуляции функций иммунных клеток патогены через «молекулярный шприц» инъецируют в них особые эффекторные молекулы, которые кодируются специальными «островками патогенности», относящимися к III и IV типам секреции. Для этого бактерии формируют новые генетические структуры из материала, поступающего из окружающей среды (чаще всего через бактериофаги) [6].
Одним из факторов эвазии бактериальных патогенов является уникальная система «коллективного взаимодействия», в которой каждая особь производит определенные сигнальные молекулы QSM (quorum sensing signaling molecules) и имеет сенсоры для их распознавания. Это позволяет каждой бактерии определить общую «численность» представителей данного вида и только при наличии «кворума» микроорганизмов начать «коллективный» инвазивный процесс. Система QSM детерминируется геном luxS, который контролирует также секрецию вирулентных эффекторных молекул, подавляющих иммунные реакции [7, 8].
Особенностями эвазии возбудителей вирусной природы (Cytomegalovirus, Vaccinia, Epstein-Barr virus, Rabbit myxoma virus и др.) являются: продукция зараженными клетками хозяина растворимых гомологов интерлейкинов, интер-феронов, хемокинов и их рецепторов (закодированных в вирусном геноме); ингибирование экспрессии молекул адгезии LFA-3 и ICAM-1 на взаимодействующих клетках, что в совокупности приводит к нейтрализации защитных механизмов хозяина, снижению интенсивности воспалительного процесса и отмене антивирусного эффекта интерферонов [9]. Являясь внутриклеточными облигатными паразитами, вирусы препятствуют распознаванию и разрушению инфицированных ими клеток естественными киллерами (NK клетками) хозяина путем запуска ин-гибирующих рецепторов, расположенных на NK клетках. Особый интерес представляет тактика подавления всех этапов процессинга и презентации вирусных антигенов цитотоксическим СБ8+Т-лимфоцитам дендритными клетками и макрофагами на первом этапе адаптивного им-
мунного ответа. В частности, Herpes simplex, Cytomegalovirus и др. нарушают функцию проте-асомы с последующим ингибированием транспортера ТАР, а также блокируют встраивание антигенного пептида в MHC I путем разрушения MHC I и/или подавления его синтеза в эн-доплазматическом ретикулуме [10, 11].
Известно, что регуляция иммунных реакций сложна и многокомпонентна. Индукторами иммунного ответа являются молекулярные структуры патогенов и антигены, а также «сигналы опасности», исходящие от стрессированных и поврежденных тканей. После распознавания характерных для патогенов молекулярных комплексов — паттернов формируются реакции врожденного иммунитета, активности которых, как правило, достаточно для элиминации возбудителя инфекции. Затем, при необходимости развивается более специфичный гуморальный и клеточный адаптивный ответ с образованием клеток иммунной памяти. Следует подчеркнуть, что для иммунного процесса характерно дублирование защитных механизмов. Это нередко приводит к избыточности эффекторных функций и несет реальную опасность повреждения органов и тканей, что проявляется в гипервоспалительных и аутоиммунных реакциях. Следовательно, выживание самого организма при инфекции требует от него генерации оптимального иммунного ответа, направленного не только на уничтожение инвазирующего патогена, но и ограничивающего повреждение собственных тканей, опасность которого возникает при чрезмерно сильной иммунной реакции [10]. Именно поэтому важным способом регуляции иммунного ответа является супрессия. В большинстве случаев иммуносупрессия проявляется после элиминации возбудителя для завершения иммунного процесса и служит важным гомеоста-тическим фактором, предотвращающим развитие им
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.