БИОФИЗИКА СЛОЖНЫХ СИСТЕМ
УДК 577.3
И ССЛЕДОВАНИЕ ВЛИЯНИЯ АНГИОГЕНЕЗА НА СКОР О СТЬ РОСТА ОПУХОЛИ С ПОМОЩЬЮ МАТЕМАТИЧЕСКОЙ МОДЕЛИ
© 2015 г. А.В. Колобов* **, М.Б. Кузнецов*
*Физический институт им. П.Н. Лебедева РАН, 119991, Москва, Ленинский просп., 53; **Институт вычислительной математики РАН, 119333, Москва, ул. Губкина, 8
E-mail: kolobov@lpi.ru Поступила в p едакцию 08.12.14 г.
Разработана математическая модель роста опухоли в ткани с учетом ангиогенеза. Злокачественные клетки, находящиеся в состоянии метаболического стресса, вырабатывают фактор роста эндотелия сосудов, стимулируя опухолевый ангиогенез, что увеличивает приток питательных веществ. В модели учтена дихотомия миграции и пролиферации клеток опухоли в зависимости от концентрации питательного вещества, а также учитываются конвективные потоки, возникающие в плотной ткани при активном делении клеток опухоли. Численное исследование модели показало, что для инвазивных опухолей ангиогенез практически не влияет на скорость р оста в ткани, в то время как р ост неинвазивных опухолей значительно изменяется при вариации параметров ангиогенеза, тем не менее никогда не останавливается полностью. Проведено обсуждение причин и значения данного результата для оценки противоопухолевой эффективности антиангиогенной терапии.
Ключевые слова: математическое моделирование, опухоль, ангиогенез.
В последние десятилетия борьба со смертностью от онкологических заболеваний в р аз-витых стр анах стала одним из ключевых факторов развития медицины и медико-биологических исследований. В качестве одного из перспективных направлений тер апии рассматривается противоопухолевая антиангиогенная тера -пия (ПАТ). Еще в 1966 г. Дж. Фолкман с соавторами показали, что предсуществующая кровеносная система обеспечивает рост перевивной опухоли в изолированном органе до радиуса 3-4 мм [1], а дальнейший рост требует неоваскуляризации, т.е. формирования новых кровеносных сосудов из предсуществующей вас-кулярной сети. Антиангиогенная терапия, предложенная Фолкманом в 1971 г. [2], напр авлена на ограничение поступления питательных веществ в опухоль за счет блокирования опухо -левого ангиогенеза.
В настоящий момент известно большое число различных факторов как стимулирующих, так и замедляющих опухолевую неоваскуляри-зацию [3]. Тем не менее наиболее универсальным медиатором ангиогенеза считается фактор роста эндотелия со судов, сокращенно VEGF (уа8си1аг endothelial grovth 1ас1;ог). Данная мо-
Сокращения: ПАТ - противоопухолевая антиангиогенная терапия, VEGF - vascular endothelial growth factor, фактор роста эндотелия сосудов.
лекула, в зависимости от своей изоформы обладающая молекулярной массой 34-42 кДа, взаимодействует с определенными рецепто рами на мембране эндотелиальной клетки, переводя ее в активное состояние. Активированная клетка может диффер енцироваться по двум направлениям - в миграционный и пролиферационный фенотипы. Клетки миграционного фенотипа, составляющие головку формирующегося капилляра, с помощью филоподий выбирают направление его роста. Считается, что ро ст идет преимущественно по градиенту убывания кислорода. В то же время клетки пролиферирующего фенотипа, находящиеся в стволе капилляра, отвечают за его удлинение.
Неоваскуляризация происходит не только при росте опухоли, она также имеет место в процессах ранозаживления, послеоперационного восстановления тканей, а также при беременности. Однако существенным отличием капиллярной сети, образованной в результате опухолевого ангиогенеза, от предсуществующей в ткани или образованной в результате других типов неоваскуляризации является ее «неэффективность» [4]. Сосудистая сеть, образованная в результате опухолевого ангиогенеза, имеет нерегулярную структур у с большим числом тупиковых капилляров, а сами новообразованные капилляры имеют больший диаметр, множество крупных пор в своих стенках и пониженное
кровяное наполнение по сравнению с предсу-ществующими капиллярами. К роме того, в про -цессе своего роста клетки опухоли вырабатывают различные ферменты, в частности ЕрЬБ4, которые нарушают регуляцию ангиогенеза, в результате чего большинство капилляров, находящихся внутри опухоли, деградирует, а у оставшихся утолщается стенка, что препятствует проникновению питательных веществ в ткань [5].
Все это вызывает закономерный вопрос -насколько опухолевый ангиогенез ускоряет рост опухоли и как это зависит от ее типа и/или локализации? Этот вопрос носит принципиальный характер для оценки потенциальной эффективности ПАТ для конкретного пациента. В клинической практике можно только наблюдать за результатами использования ПАТ [6-8]. Попытаться предсказать противоопухолевую эффективность заранее можно с помощью математического моделирования.
Основной трудностью моделирования роста опухоли с учетом ангиогенеза является проблема учета разномасштабных процессов. Действительно, диаметр капилляра - 5-10 мкм, ра с-стояние между капиллярами - 100-200 мкм, ср едняя длина капилляра - 0,5-1,0 мм, а размер опухоли может достигать десятков сантиметров, т.е. разница масштабов составляет четыре порядка. Для моделирования р оста отдельных капилляров и взаимодействия клеток друг с другом и с окружением в основном используются модели клеточных автоматов [9,10]. Однако модели такого типа требуют чрезвычайно долгих вычислений при расчетах областей с линейными размерами уже пор ядка 1 см. Стоит отметить, что в первоначальных работах по моделированию ангиогенеза рост опухоли не учитывался, она рассматривалась как стационарный источник УЕвБ [11,12]. Для моделирования роста опухоли больше подходят непрерывные модели, при которых опухоль и ее окружение описываются с помощью плотностей клеток и концентраций веществ [13-17]. При этом большой проблемой становится правильное описание транспортных процессов питательных веществ в капиллярной сети, в связи с чем становится актуальной задача корректной связи в модели происходящих микро- и макропроцессов [18].
Следует признать, что встречающиеся в литературе непрерывные модели содержат большое количество параметров, многие из которых практически невозможно определить экспериментально, что снижает их предсказательную силу для оценки противоопухолевой эффективности антиангиогенной терапии. В таких рабо-
тах результаты моделирования только качественно сравниваются с данными магниторезо-нансной томографии и гистологическими исследованиями клинических пациентов. Несмотря на то, что результаты такого сравнения демонстрируют качественное согласие про -странственной стр уктуры реальных опухолей и результатов моделирования ш 8Шсо, практическая ценность данного подхода вызывает со -мнение.
Нами была разработана континуальная математическая модель роста инвазивной опухоли с учетом ангиогенеза [19]. В этой модели учитывались плотности клеток опухоли различных типов, концентрация питательного вещества и УЕвБ, а также плотность сосудистой сети в ткани. При таком подходе основной проблемой является правильный учет изменения притока питательного вещества в результате пер естр ой-ки сосудистой сети. Решение этой проблемы зависит от выбора питательного вещества в модели. Приток кислорода, содержание которого в артериальной и венозной крови существенно отличается, зависит от объема крови, протекающей через ткань. Из-за этого при выбор е кислор ода в качестве ключевого метаболита связь притока и плотности сосудистой сети неочевидна и тр ебует отдельного исследования. В случае выбора глюкозы ситуация более простая. Так как концентрация глюкозы в артериальной и венозной крови изменяется мало (даже в сосудах головного мозга это разница составляет около 12%), то приток в ткань будет пропорционален площади поверхности капилляр ов в ткани. В этом случае плотность сосудистой сети линейно связана с притоком питательного вещества, что мы и использовали при моделировании. Развитие экспериментальных методов исследования уже в настоящее время позволяет проводить детальную ангиографию капилляр ной сети и получать данные о ее плотности, в том числе плотности поверхности, в разных областях опухоли [20].
Результаты нашего моделирования [19] показали, что ангиогенез не влияет на рост ин-вазивной опухоли, а значит, и ПАТ не обладает противоопухолевой эффективностью. Однако в модели мы учли только случайную подвижность клеток опухоли и пренебрегли конвективными потоками, возникающими пр и ро сте опухоли в плотной несжимаемой ткани. Как было показано в работе [21], именно эти потоки опр е-деляют скорость роста малоинвазивной опухо -ли. Поэтому в данной работе рассмотрена модель роста опухоли с учетом ангиогенеза, которая учитывает как собственную подвижность злокачественных клеток, так и конвекцию в
ткани. С практической точки зрения такое моделирование позволит оценить возможную про -тивоопухолевую эффективность ПАТ как для высокоинвазивных, так и для малоинвазивных опухолей.
МОДЕЛЬ
Взаимосвязь переменных в модели роста опухоли с учетом ангиогенеза представлена на рис. 1.
В данной модели опухоль р ассматр ивается как колония клеток, окруженная нормальной тканью с предсуществующей васкулярной сетью. Живые клетки опухоли могут находиться в двух со стояниях: пр олифер ир ующем с плотностью п^гД) и мигрирующем с плотностью n2(r,t), где г - пространственная координата, t - время. Интенсивности переходов из одного состояния в другое Р 1(5), ) зависят от концентрации питательного вещества 5(т,{). При высокой его концентрации клетки делятся с постоянной скоростью В и не диффундируют. Когда концентрация метаболита существенно снижается, клетки перестают делиться и начинают мигр ир овать случайным обр азом с коэффициентом Оп в поисках областей с высоким уровнем питательного субстрата. Е сли мигрирующие клетки не попадают в область с высокой концентрацией пищи, то они гибнут со скоростью йп. Плотность мертвых клеток -ш(т,1). Такой подход уже использовался нами в предыдущей работе при моделировании роста инвазивной опухоли [21]. Он опирается на принцип дихотомии миграции и пролиферации клеток опухоли, обнаруженный экспериментально [23]. Кроме клеток опух
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.