Онкология
Терентьев И.Г., доктор медицинских наук, профессор, проректор Кузнецов С.С., доктор медицинских наук, профессор
Базанов К.В., кандидат медицинских наук, доцент
(Нижегородская государственная медицинская академия)
ИССЛЕДОВАНИЕ ВЛИЯНИЯ ТЕРАПИИ ЦИТОСТАТИКАМИ НА МОРФОЛОГИЧЕСКУЮ СТРУКТУРУ И КИНЕТИКУ РОСТА РЕЦИДИВНОГО И МЕТАСТАТИЧЕСКОГО КОЛОРЕКТАЛЬНОГО РАКА
Авторами разработана модель, в которой опухолевый рост рассматривается, как результат баланса между делением и гибелью раковых клеток. Используя эту модель, анализируется степень влияния химиотерапевтического лечения на кинетику роста рецидивного и метастатического коло-ректального рака.
Ключевые слова: колоректальный рак, химиотерапия, модель опухолевого роста.
RESEARCH OF INFLUENCE OF THERAPY BY CYTOSTATICS ON MORPHOLOGICAL STRUCTURE AND KINETICS OF GROWTH OF A RECURRENT AND METASTATIC
COLORECTAL CANCER
Authors developed model in which tumoral growth is considered how result of balance between multi-pling and death of cancer cells. Using this model, extent of influence of chemotherapeutic treatment on kinetics of growth of a recurrent and metastatic colorectal cancer is analyzed.
Keywords: colorectal cancer, chemotherapy, model of tumoral growth.
Колоректальный рак (КРР) - один из самых распространенных видов злокачественных новообразований (ЗНО) в Российской Федерации (5). В последние годы в нашей стране отмечается тенденция роста заболеваемости КРР (4). В последнее десятилетие во всем мире все шире применяют химиотерапевтическое лечение в качестве дополнительного лечения больных с этой патологией (1). Лечение это, как правило дорогостоящее, а эффект его не всегда очевиден. Как правило, в доказательной медицине с целью определения эффективности химиотерапевтического лечения используется метод Каплана-Мейера (2), когда сравниваются кривые безрецидивной выживаемости групп больных с различными методами лечения (к примеру, групп 1 и 2) (3). Этот метод имеет один существенный недостаток - параболический характер кривых Каплана-Мейера, в большинстве случаев, делает невозможным детальный анализ эффективности лечения. Другими словами, анализируя статистические совокупности двух условных клинических групп, мы не можем сказать: каждый ли пациент группы 1 прожил дольше аналогичного по клиническим параметрам члена группы 2, либо существует определенный процент больных, чувствительных к адъювантному лечению, который целиком и дает разницу в результатах лечения. Если оба описанных варианта имеют место, то встает следующий вопрос: в какой степени каждый из этих вариантов влияет на увеличение выживаемости всей статистической совокупности группы 1.
По нашему убеждению, длительность жизни больного при диссеминированном КРР зависит, прежде всего, от темпа роста опухолевых очагов. Известно, что скорость роста опухолевого очага определяется балансом между делением клеток и их гибелью (7). Считается, что в процессе роста опухоли (без всякого лечения) в среднем погибает от 97% до 99% всех ра-
ковых клеток (6). Оставшихся 1%-2% клеток хватает, чтобы обеспечить рост опухоли. Учитывая, что основная точка приложения цитостатика - пролиферативно активная клетка опухоли, мы поставили целью настоящей работы определить степень и механизм влияния хи-миотерапевтического лечения на кинетику роста рецидивного и метастатического КРР. Были определены следующие задачи исследования:
• определить ту степень замедления роста опухолевого очага, которая происходит на фоне лечения цитостатиками.
• Определить, какое влияние химиотерапевтическое лечение оказывает на структуру опухоли.
• Определить, что вносит основной вклад в замедление опухолевого роста на фоне проводимой химиотерапии: снижение пролиферативной активности опухоли или рост клеточных потерь?
Для решения поставленной задачи нами на базе кафедры патологической анатомии Нижегородской государственной медицинской академии проводилось морфологическое исследование 36 пациентов с рецидивным и метастатическим колоректальным раком. Исследовались как полностью удаленные опухоли, так биопсийный материал (при невозможности или нецелесообразности удаления рецидивной и метастатической опухоли). В каждом случае при помощи цитометрических методик определялись следующие параметры структуры опухоли:
• Процент клеток паренхимы, находящихся в митозе.
• Процент пролиферативно активных клеток паренхимы (клетки с экспрессией антигена Ki67).
• Процент клеток паренхимы, находящихся в фазе покоя и не собирающихся в ближайшее время делиться.
• Доля стромы в объеме опухоли.
• Доля некрозов в объеме опухоли.
Нами совместно с сотрудниками кафедры математики Нижегородского университета им Н.И. Лобачевского разработана модель роста рецидивных и метастатических опухолей. В модели учитывался динамический баланс между:
• делящимися клетками (процент жизнеспособных раковых клеток в митозе) и
• гибнущими клетками (совокупность параметров таких параметров, как процент клеток в апоптозе, процент патологических (нежизнеспособных) митозов, процент клеток с необратимыми изменениями, определяется, как фактор клеточных потерь (ФКП).
На основе этой модели создана компьютерная программа, позволяющая построить: экспоненциальную кривую роста опухоли, рассчитать скорость роста опухоли (время удвоения опухоли), процент клеточных потерь.
Гистологически все исследуемые вторичные очаги КРР в нашем исследовании были верифицированы как аденокарциномы разной степени дифференцировки. Всем пациентам изначально была выполнена радикальная операция резекции кишечника. У всех обследованных больных через определенный промежуток времени были выявлены рецидивы раковой опухоли или метастазы (регионарные или отдаленные). Минимальный такой промежуток в нашем исследовании составил 3 месяца, максимальный - 178 месяцев (14 лет и 10 месяцев). Из 36 обследованных нами больных с рецидивным и метастатическим КРР в 12 случаях выполнена операция иссечение локального рецидива, в 13 случаев произведено удаление метастатических очагов, у 11 пациентов удалось только взять биопсию опухоли. Наилучшие результаты выживаемости были отмечены после иссечения отдаленных метастатических очагов (резекции печени, легких, иссечения метастатических узлов подкожной клетчатки) Средняя продолжительность жизни таких больных после оперативного лечения составила 26,3±4,59 месяцев. Наихудшие при диссеминированном или локально распространенном
опухолевом процессе, когда бралась только биопсия опухоли. Средняя продолжительность жизни в таких случаях равна 6,11±2,12 месяцев. При иссечении локальных рецидивов, когда выполнялись ререзекции кишечника, иссекались рецидивные опухолевые узлы ложа опухоли, средняя продолжительности жизни составила 14,27±2,17 месяцев. Во всех случаях проводилось гистологическое и иммунногистохимическое исследование удаленного препарата по описанной выше методике. Данные цитометрии обрабатывались при помощи программы моделирования скорости роста опухоли. В результате расчетов получали скорость роста опухоли и ФКП для каждого клинического случая. Данные цитометрического исследования, а также результаты расчетов кинетических характеристик опухоли приведены в таблице № 1.
Таблица 1
Данные цитометрического исследования и результаты расчетов кинетических характеристик рецидивных и метастатических очагов КРР
Код случая Проведенное лечение 1 2 3 4 5 6 7
С18-К-60-2 5 курсов химиотерапии по схеме РОЬИЫ 11,00% 7,70% 16,50% 31,00% 34,00% 4,838 95,71%
С18-Н-60 33,00% 4,27% 12,81% 44,00% 6,00% 78,64 99,47%
С20-Л-60 10,00% 11,44% 21,12% 55,00% 2,00% 57,35 99,60%
С18-О-47-2 12 курсов химиотерапии по схеме ХБЬОХ 15,00% 5,88% 14,70% 28,00% 36,00% 9,949 97,57%
С20-Б-73-2 2 курса химиотерапии по схеме ХБЬОХ 35,00% 9,54% 12,72% 31,00% 12,00% 41,14 99,60%
С18-З-51 8 курсов химиотерапии по схеме СР 22,00% 9,92% 16,74% 35,00% 16,00% 162,5 99,88%
С18-О-47-1 8 курсов химиотерапии по схеме Мейо и 12 курсов химиотерапии по схеме ХБЬОХ 19,00% 8,16% 21,42% 31,00% 30,00% 31,83 99,43%
С20-К-57 6 курсов химиотерапии по схеме Мейо 13,00% 17,82% 4,62% 44,00% 21,00% 20,07 99,46%
С20-Б-59 Лучевая терапия в суммарной очаговой дозе 40 Гр 32,00% 8,85% 27,73% 21,00% 10,00% 16,55 98,72%
С18-З-59 5 курсов химиотерапии по схеме Мейо 16,00% 0,57% 3,99% 52,00% 27,00% 22,75 86,60%
С19-П-54-2 23,00% 5,31% 10,03% 44,00% 18,00% 7,82 95,87%
С20-У-64 4 курсов химиотерапии по схеме Мейо 18,00% 3,99% 38,19% 15,00% 25,00% 38,42 98,91%
С20-С-79 34,00% 3,99% 7,98% 45,00% 9,00% 3,854 89,24%
С18-К-60-1 9 курсов химиотерапии по схеме БОЬБОХ 11,00% 2,52% 15,75% 45,00% 26,00% 13,86 94,77%
С18-П-54 6 курсов химиотерапии по схеме БОЬБОХ 17,00% 10,29% 16,66% 22,00% 34,00% 21,67 99,36%
С18-К-61 28,00% 5,80% 4,64% 48,00% 14,00% 7,65 96,21%
С19-П-54-1 14,00% 7,02% 13,26% 58,00% 8,00% 19,75 98,36%
С18-Л-62 26,00% 5,22% 6,96% 46,00% 16,00% 18,43 98,25%
С20-Г-57-2 16,00% 2,25% 21,00% 52,00% 9,00% 31,45 96,93%
С20-Г-57-1 32,00% 9,69% 9,69% 38,00% 11,00% 24,08 99,29%
С20-Р-63 6 курсов химиотерапии по схеме Мейо 17,00% 4,41% 8,82% 36,00% 34,00% 46,16 99,30%
С18-Р-47 18,00% 10,35% 20,70% 38,00% 13,00% 17,26 98,88%
С18-Т-68 11,00% 6,90% 27,60% 34,00% 20,00% 104 99,72%
С18-Х-72 19,00% 8,28% 10,35% 50,00% 12,00% 88,17 99,72%
С18-К-54 7 курсов химиотерапии по схеме Мейо 23,00% 4,00% 3,20% 34,00% 36,00% 38,98 99,25%
С20-Л-62-2 29,00% 1,89% 6,30% 55,00% 8,00% 3,698 73,86%
С18-Б-55 15,00% 2,84% 17,75% 50,00% 14,00% 9,087 92,02%
С20-Б-73-1 Лучевая терапия в суммарной очаговой дозе 40 Гр 25,00% 6,84% 37,05% 13,00% 18,00% 12,57 98,08%
С20-Л-62-1 25,00% 13,26% 9,18% 29,00% 24,00% 22,17 95,96%
С20-К-71-2 Лучевая терапия в суммарной очаговой дозе 40 Гр 23,00% 3,10% 5,58% 53,00% 15,00% 33,17 98,24%
С20-К-71-1 Лучевая терапия в суммарной очаговой дозе 40 Гр 12,00% 2,13% 4,26% 65,00% 17,00% 30,56 96,83%
С18-Ш-53-2 4 курсов химиотерапии по схеме Мейо 20,00% 9,00% 5,00% 36,00% 30,00% 9,161 98,24%
С18-Ш-53-1 4 курсов химиотерапии по схеме Мейо 23,00% 11,18% 5,16% 27,00% 34,00% 9,1 98,77%
С19-К-48 4 курсов химиотерапии п
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.