ЖУРНАЛ ВЫСШЕЙ НЕРВНОЙ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ, 2013, том 63, № 1, с. 75-85
^ ОБЗОРЫ,
ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ СТАТЬИ
УДК 616.858:616.8-009.836+539.2
ИЗМЕНЕНИЯ ХАРАКТЕРИСТИК ПАРАДОКСАЛЬНОГО СНА - РАННИЙ
ПРИЗНАК БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА
© 2013 г. Ю. Ф. Пастухов
Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт эволюционной физиологии и биохимии им. И.М. Сеченова Российской академии наук, Санкт-Петербург,
e-mail: pastukh36@mail.ru Поступила в редакцию 23.04.2012 г. Принята в печать 19.10.2012 г.
Приведены данные о нарушениях сна у пациентов с болезнью Паркинсона. Основное внимание уделено анализу синдрома парадоксального сна без мышечной атонии. Сообщается о создании моделей доклинической и клинической стадий болезни Паркинсона у крыс Вистар на основе умеренного и глубокого ослабления активности убиквитин-протеасомной системы — ключевого механизма старения и развития конформационных болезней. Обосновывается гипотеза об изменениях характеристик парадоксального сна как маркере стадий паркинсонизма, отражающем состояние компенсаторных и нейропротективных резервов нигростриатной системы.
Ключевые слова: парадоксальный сон, доклиническая стадия болезни Паркинсона, убиквитин-про-теасомная система, белок теплового шока 70 кДа.
Changes in the Characteristics of Paradoxical Sleep are an Early Feature
of Parkison's Disease Yuri F. Pastukhov
Institute of Evolutional Physiology and Biochemistry, Russian Academy of Sciences, St. Petersburg,
e-mail: pastukh36@mail.ru
Data on the sleep disorders in patients with Parkinson's disease are given. The basic point focuses on analysis of paradoxical sleep without muscle atonia. The author reports developed models of preclinical and clinical stages of Parkinson's disease in Wistar rats on the basis of a moderate and deep attenuation in activity of ubiquitin-proteasome system, a key mechanism of aging and development of conformation disease. The hypothesis about changes in the characteristics of paradoxical sleep as a marker of parkinsonism stages is validated. It reflects the state of compensator and neuroprotective reserves of nigrostri-atal dophaminergic system.
Keywords: paradoxical sleep, preclinical stage of Parkinson's disease, ubiquitin-proteasome system, Heat Shock Protein 70 kDa.
DOI: 10.7868/S0044467713010103
Болезнь Паркинсона (БП) — социально значимое конформационное, или нейродеге-неративное заболевание, им страдают, по данным ООН, около 6 млн. человек. Считается, что основная причина "неизлечимости" БП — поздняя постановка диагноза — через 10—20 лет от начала болезни, когда погибают более половины дофаминергических (ДАер-гических) нейронов черной субстанции и их
аксонов в стриатуме и проявляются моторные симптомы. Важнейшей задачей является определение надежного комплекса ранних немоторных маркеров, достаточных для выделения группы "риска" и разработки превентивного лечения [4, 16, 17, 60 и др.]. В последние 15—20 лет все больше внимания уделяется нарушениям сна у пациентов с БП, особенно таким, которые предшествуют раз-
витию паркинсонизма [1, 3, 23, 38, 51, 53]. Чаще других в качестве раннего маркера рассматривается парасомния "rapid eye movement (REM) sleep behavior disorder" (RBD), или парадоксальный сон (ПС) без мышечной атонии; однако постепенно накапливаются данные, ограничивающие действие гипотезы.
Сложность обоснования адекватной стратегии превентивного лечения обусловлена также тем, что этиология БП остается неизвестной. Преобладающей формой БП является вторичный паркинсонизм, возникающий в результате воздействия самых различных факторов окружающей среды и, возможно, более часто — под влиянием нейротоксинов (например, при работе с пестицидами). В последние годы ведущее значение в патогенезе БП придается снижению активности шаперонной и убикви-тин-протеасомной систем, которое приводит к накоплению в клетках токсичных агрегатов везикулярного белка альфа-си-нуклеина и дегенерации клеток, в том числе ДАергических нейронов черной субстанции [14, 28, 34, 44, 61]. Накопление в клетках аномальных белков рассматривается как ключевой механизм старения и развития нейроде-генеративных заболеваний (Альцгеймера, БП, Гентингтона и др.). Для ускорения поиска ранних маркеров впервые созданы модели паркинсонизма у крыс Вистар на основе умеренного и глубокого снижения функции про-теасом черной субстанции. Полученные данные позволяют высказать гипотезу об изменении характеристик ПС как маркере разных стадий паркинсонизма, отражающем состояние компенсаторных и нейропротективных резервов нигростриатной системы [10, 15].
1. НАРУШЕНИЯ СНА В КЛИНИЧЕСКИХ
СТАДИЯХ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА
В клинических стадиях наиболее разрушительными следствиями БП для пациентов являются депрессии, тревожные состояния, де-менция и психозы. Полноценный ночной сон мог бы служить "наградой" за мучения и уменьшать нарушения, связанные с "качеством жизни". К сожалению, до 80—90% пациентов с БП имеют самые различные расстройства сна: более частые пробуждения, приводящие к фрагментации сна и изменениям его структуры, синдром беспокойных ног, синдромы инсомнии и гиперсомнии, или повышенной дневной сонливости, синдром RBD (ПС без мышечной атонии) [1, 2,
7, 27, 41, 51 и др.]. Классические моторные симптомы (тремор покоя, дискинезии, напряженность и скованность мышц, повышение мышечного тонуса или интенсивной фази-ческой активности в эпизодах ПС без атонии) являются факторами инсомнии, фрагментации сна и, видимо, синдрома повышенной дневной сонливости. Синдром инсомнии и другие ночные нарушения сна характерны для 60—98% пациентов с БП. Синдром беспокойных ног встречается у 20—25% пациентов с БП, что чаще, чем у здоровых людей.
Частота синдрома повышенной дневной сонливости у пациентов с БП колеблется от 15.5% [56] до 50% [49, 54] и до 84.5% [7]. В последней работе отмечено, что этот синдром может сопровождаться когнитивными нарушениями, галлюцинациями, увеличением времени пробуждений и фрагментацией сна, снижением его эффективности, а также пара-сомнией ЯВВ (у 80% пациентов). Противоречия в полученных данных касаются не только распространенности повышенной дневной сонливости, но и его обусловленности различными факторами. Ряд авторов полагают, что синдром зависит от возраста, стадии болезни, скорости ее развития, наличия когнитивных отклонений [49, 56 и др.], в других работах влияние этих факторов отрицается [54 и др.].
Повышенная дневная сонливость — сложный феномен, который может проявляться или в виде длительного и непрерывного состояния дремоты, или в виде внезапных "сонных атак", напоминающих нарколепсию. Эти атаки особенно опасны и могут привести к травматизму, когда человек управляет транспортным средством или работает оператором. Кроме того, повышенная дневная сонливость может сочетаться с синдромом обструктивно-го сонного апноэ, нарколепсией и нейродеге-неративными заболеваниями, включая БП [38]. Пока не ясно, может ли синдром быть предвестником развития БП. В одной из работ с этой целью в течение 7 лет проведена трехразовая неврологическая оценка большого коллектива (3078 человек). Повышенная дневная сонливость была выявлена у 244 человек, а развитие БП отмечено у 34 субъектов из них. Высказано предположение, что при развитии повышенной дневной сонливости риск появления БП возрастает в 2—3 раза [20]. К сожалению, в эту группу были включены только пожилые мужчины (старше 70 лет). Необходимы дальнейшие наблюдения.
В настоящее время сложилось представление, что только парасомния ЯВО у части пациентов может рассматриваться в качестве возможного раннего признака паркинсонизма.
2. ГИПОТЕЗА ОБ ЯВБ КАК РАННЕМ МАРКЕРЕ ПАРКИНСОНИЗМА, АРГУМЕНТЫ "ЗА"
Общепринятый теперь термин ЯВО (ПС без мышечной атонии) впервые был предложен в 1986 г. [52]. Клиническая картина ЯВО — это демонстрация двигательного и эмоционального компонентов сновидений. Драматическое, часто буйное и искаженное поведение, ассоциированное с кошмарными сновидениями и включающее сноговорение, смех, крики, резкие удары руками и ногами, падение с кровати обычно приводится в жалобах-отчетах пациентов с заболеванием ЯВО. В течение ряда лет сновидения становятся более яркими, более насыщенными интенсивными движениями. Поведение пациентов во время сна напоминает езду в машине по ухабистой дороге, а их агрессия при сновидениях, размахивания руками, удары ногами, драки с преследователями часто приводят к синякам и повреждениям у партнеров по постели [48]. Картина нарушений поведения в эпизодах ПС очень яркая, но более надежно ЯВО определяется при полисомнографическом обследовании.
Выделяют "идиопатический" ЯВО (1ЯВВ), являющийся самостоятельным заболеванием и составляющий около 60% всех случаев пара-сомнии ЯВО, и "вторичный", или "симптоматический", сочетающийся с другим неврологическим заболеванием, например с нарколепсией или БП [24, 42]. У пациентов с 1ЯВВ отсутствуют жалобы на моторные и когнитивные симптомы, они имеют нормальную неврологическую оценку и нормальные показатели при использовании методов нейровизуализации. Однако у части пациентов обнаруживаются ухудшение обоняния и цветного зрения, когнитивный дефицит, нарушение функции сердца, пониженный уровень моноаминового транспортера в стриатуме и другие симптомы, которые рассматриваются как субклинические отклонения [39, 51, 55]. Замечено, что с течением времени у части пациентов с 1ЯВВ могут развиться БП или деменция с тельцами Леви [33, 38]. Накопление числа субклинических отклонений и случаев, когда симп-
томы ЯВО предшествовали симптомам БП и других болезней, привели к гипотезе об ЯВО как раннем маркере паркинсонизма.
Первые данные о том, что ЯВО может претендовать на роль раннего маркера БП, были получены в 1996 г. В группе из 29 мужчин в возрасте от 50 лет и старше с синдромом 1ЯВВ в среднем через 3.7 лет после первого наблюдения почти у 40% пациентов обнаружено развитие паркинсонизма [53]. При дальнейшем обследовании (через 7 лет) число пациентов, у которых возникли симптомы паркинсонизма, возросло до 65% от исходного состава той же группы. В группе из 23 человек с 1ЯВВ у 57% чере
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.