НЕЙРОХИМИЯ, 2015, том 32, № 1, с. 13-18
= ОБЗОРЫ
УДК 612.8
ИЗМЕНЕНИЯ ПОСТНАТАЛЬНОГО НЕЙРОГЕНЕЗА В ГЕРМИНАТИВНОЙ ЗОНЕ ГИППОКАМПА ЧЕЛОВЕКА ПРИ РАССТРОЙСТВАХ ДЕПРЕССИВНОГО СПЕКТРА © 2015 г. В. А. Аниол1, *, Н. В. Гуляева1, 2
Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт высшей нервной деятельности и нейрофизиологии РАН, Москва 2Государственное бюджетное учреждение здравоохранения Научно-практический центр психоневрологии ДЗМ, Москва
Депрессивные расстройства занимают ведущее место среди психиатрических патологий. В связи с рядом недостатков классической моноаминергической концепции депрессии в последнее время в литературе широко обсуждается гипотеза участия постнатального нейрогенеза и его нарушений в развитии депрессии. Тем не менее, подавляющее большинство исследований в данной области выполнено на экспериментальных моделях, тогда как сведения о нарушениях нейрогенеза при психических заболеваниях в мозге человека остаются разрозненными. В работе представлен обзор имеющихся данных об изменениях постнатального нейрогенеза в герминативной зоне гиппокампа у человека при различных расстройствах депрессивного спектра.
Ключевые слова: депрессия, нейрогенез, антидепрессанты, гиппокамп.
Б01: 10.7868/81027813315010021
ВВЕДЕНИЕ
Депрессия (большое депрессивное расстройство) и биполярные расстройства являются наиболее частыми психическими заболеваниями в мире: не менее 16 и 1% всего населения Земли сталкиваются с этими нарушениями [1]. Наиболее общими симптомами этих расстройств являются длительное ухудшение настроения, чувство вины, тревога и навязчивые мысли о смерти [2]. Существующие в настоящее время подходы к терапии депрессии основаны на т. н. моноаминергической теории депрессии, выдвинутой в середине XX века после обнаружения антидепрес-сантных эффектов ряда средств, повышающих уровень серотонина, норадреналина и дофамина в мозге [3]. Тем не менее, примерно в половине случаев терапия антидепрессантами оказывается неэффективной [4, 5]. Кроме того, терапевтический эффект антидепрессантов проявляется лишь через несколько недель после начала приема препаратов, хотя для изменения уровня моноаминов достаточно нескольких часов [6]. Все это привело к возникновению представлений о том, что в основе развития депрессивных расстройств и, соответственно, механизмов действия антидепрессантов, лежат не столько нарушения баланса
* Адресат для корреспонденции: 117485, Москва, ул. Бутлерова, д. 5а, e-mail: aniviktor@yandex.ru.
моноаминов в мозге, сколько изменения структуры нейронных сетей, требующее для своей перестройки длительного времени [7]. В связи с этим особое внимание в последнее время привлечено к гиппокампу как к области, с одной стороны связанной с регуляцией когнитивных и аффективных функций, а с другой характеризующейся высокой нейропластичностью, одним из компонентов которой является постнатальный нейрогенез.
Постнатальный нейрогенез в зубчатой извилине (ЗИ) гиппокампа протекает на протяжении всей жизни большинства млекопитающих, включая человека [8]. Предшественники нейронов пролиферируют преимущественно на границе гранулярного слоя нейронов ЗИ и лежащего глубже хилуса (полиморфного слоя ЗИ). После образования и дифференцировки молодые клетки встраиваются в гранулярный слой. Как было показано Cameron и соавт. [9], большая часть клеток, образовавшихся в ЗИ, становится нейронами, хотя часть дает начало дифференцированным клеткам глии и эндотелия. Недавно было установлено, что ЗИ человека постепенно заселяется нейронами, образующимися в течение жизни и заменяющими нейроны, возникшие еще во внутриутробном периоде [10]. Клетки-предшественники, дающие начало всем нейронам в процессе постнатального нейрогенеза, представляют собой астроцитоподобные клетки, лежащие на внутрен-
ней границе гранулярного слоя ЗИ, с апикальным отростком, пронизывающим гранулярный слой. Эти клетки экспрессируют кислый фибриллярный белок глии (GFAP) и нестин и способны к асимметричному делению, в результате которого от них отделяются активно пролиферирующие клетки-предшественники. Это небольшие (меньше 10 мкм) клетки округлой или овальной формы, которые также экспрессируют нестин и некоторые другие маркеры ранней дифференцировки нейронов, но уже не экспрессируют глиальных маркеров [11]. Потомство этих клеток становится нейробластами, мигрирует на незначительное расстояние вглубь гранулярного слоя ЗИ и постепенно дифференцируется в зрелые гранулярные нейроны. Дифференцировка сопровождается последовательным увеличением размера тел клеток, образованием отростков и установлением синап-тических контактов с афферентами ЗИ в молекулярном слое и нейронами-мишенями в поле СА3. Дифференцирующиеся клетки характеризуются изменением паттерна экспрессии нейрон-специфичных белков. Ядерный антиген NeuN может встречается на всех этапах дифференцировки, начиная с нейробластов и заканчивая зрелым нейроном, тогда как присутствие кальбиндина является характеристикой уже зрелого гранулярного нейрона [12]. Весь процесс дифференцировки нейронов субгранулярной зоны занимает около 30 дней [13].
Функциональное значение постнатального нейрогенеза в ЗИ остается неясным. Тем не менее, существующие представления связывают образование новых нейронов с выполнением гип-покамп-зависимых функций, таких как обучение, память и регуляция эмоций. Кроме того, высокая возбудимость новых нейронов, продемонстрированная в ряде исследований, позволяет предположить их принципиальную значимость для распознавания новых стимулов [14].
Хронический стресс и повышение уровня глю-кокортикоидов, играющие роль в развитии депрессивных расстройств, одновременно снижают уровень пролиферации и выживания новых клеток в гиппокампе [15, 16]. С другой стороны, применение антидепрессантов усиливает пролиферацию клеток в гиппокампе у лабораторных животных [17—19]. Интересно отметить, что эффект антидепрессантов обычно проявляется в течение нескольких недель после начала терапии, что также согласуется со сроками, необходимыми для созревания и встраивания новых нейронов в ЗИ гиппокампа. Такие воздействия, как электросудорожная терапия, физические нагрузки, увеличение разнообразия (обогащение) окружающей среды с одной стороны приводят к усилению постнатального нейрогенеза у животных, а с другой — к ослаблению депрессивно-подобной симптоматики в эксперименте [20, 21]. На основании этих со-
гласующихся данных была выдвинута гипотеза об участии нейрогенеза в развитии депрессии [22]. Согласно этой гипотезе, в основе депрессии лежит снижение постнатального нейрогенеза в ЗИ гип-покампа, а терапевтический эффект антидепрессантов связан с их способностью восстанавливать нормальный уровень нейрогенеза [23].
МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ НЕЙРОГЕНЕЗА У ЧЕЛОВЕКА
В экспериментальных исследованиях на животных постнатальный нейрогенез изучают обычно прямыми методами, основанными на им-муногистохимическом выявлении определенных клеточных маркеров пролиферации и нейрональ-ной дифференцировки. Так, недифференцированные нейропрогениторные клетки в ЗИ экс-прессируют нестин и кислый фибриллярный белок глии (GFAP), делящиеся клетки — ядерные белки Ю-67, PCNA, или МСМ2, нейробласты и незрелые нейроны несут маркер ассоциированного с цитоскелетом белка даблкортина и полиси-алированную форму молекулы адгезии нервных клеток PSA-NCAM [11]. Кроме того, введение животным тимидинового аналога 5-бром-2'-дезокси-уридина (Вгёи) также позволяет впоследствии выявлять его включение в делящиеся клетки при помощи иммуногистохимических методов [24].
В исследованиях на людях эти подходы могут быть использованы лишь в ограниченном объеме (постмортальный или резекционный материал, введение Вгёи в рамках противоопухолевой терапии), поэтому о динамике нейрогенеза у людей с определенными оговорками судят также на основании показателей, получаемых неинвазивными методами. К таким методам относится ЯМР-спектроскопия, МРТ-измерение объема гиппо-кампа и ЗИ, а также вычисление объема, занимаемого кровеносными капиллярами в ЗИ при помощи МРТ. Так, в работе [25] была установлена корреляция между уровнем нейрогенеза в ЗИ и пиком 1.28 ппм на 1Н-ЯМР-спектре. Позднее, однако, было установлено, что этот сигнал соответствует одной из липидных компонент клеточной мембраны и регистрируется во время апоптоза [26]. Несмотря на то, что постнатальный нейроге-нез в гиппокампе сопровождается апоптозом избыточной части образовавшихся клеток, уровень апоптоза является лишь косвенным показателем интенсивности нейрогенеза, поэтому ЯМР-спек-троскопия не дает возможности уверенно судить об изменениях нейрогенеза у человека. Такие же косвенные соотношения позволяют судить об интенсивности нейрогенеза на основании вычисления объема мозговых капилляров в ЗИ (объема крови) при помощи МРТ. Ранее было показано, что образование новых нейронов в ЗИ сопровождается интенсивным местным капиллярогене-
ИЗМЕНЕНИЯ ПОСТНАТАЛЬНОГО НЕЙРОГЕНЕЗА
15
зом, и, более того, что постнатальный нейрогенез в ЗИ включает в себя дифференцировку части образовавшихся клеток по эндотелиальному пути [27]. Было показано, что у грызунов уровень ней-рогенеза хорошо коррелирует с объемом капилляров в ЗИ по данным МРТ; у людей капиллярный объем избирательно увеличивался в ЗИ в ответ на те же воздействия, которые активировали нейрогенез у грызунов [28]. Тем не менее, до сих пор остается неясным, сохраняется ли соотношение между нейрогенезом и ангиогенезом в патологических условиях и, следовательно, применим ли этот метод для изучения нейрогенеза при нервно-психических заболеваниях человека. Вероятно, наименее информативным косвенным методом является определение объема ЗИ по данным МРТ, так как одновременно протекающие процессы апоптоза и (в патологических условиях) дегенерации способны существенно маскировать влияние уровня нейрогенеза на общий объем ЗИ.
Таким образом, неинвазивные методы представляются малоинформативными для изучения постнатального нейрогенеза у человека в патологических условиях. В связи с этим в дальнейшем основное внимание будет сфокусировано на имеющихся в литературе иммуногист
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.