УСПЕХИ СОВРЕМЕННОЙ БИОЛОГИИ, 2004, том 124, № 5, с. 461-467
УДК 613.63:615.285.7.099
К ВОПРОСУ О ПАТОГЕНЕЗЕ ВОЗДЕЙСТВИЯ ФЕНОКСИСОЕДИНЕНИЙ НА ОРГАНИЗМ ТЕПЛОКРОВНЫХ
© 2004 г. В. Н. Ракитский, Е. Г. Чхвиркия, Е. Б. Попова
Федеральный научный центр гигиены им. Ф.Ф. Эрисмана, Мытищи, Московская область
Рассмотрено воздействие гербицидов иа основе феноксисоединений на центральную и периферическую нервную систему, эндокринный статус, печень, почки, костный мозг и все виды обмена веществ.
В течение последних пятидесяти лет производные алкилфеноксикарбоновых кислот, родоначальником которых является 2,4-дихлорфенокси-уксусная кислота (2,4-Д), наиболее широко применяются в мировой практике в качестве гербицидов на зерновых культурах.
Производные феноксисоединений представляют реальную опасность для организма человека. Однако несмотря, например, на неоднократное обсуждение канцерогенного действия 2,4-Д кислоты на совещаниях ВОЗ, МАИР и ЕРА, до сих пор остается открытым вопрос о его классе опасности. В этой связи исследование патогенеза токсического действия феноксисоединений представляется весьма актуальным.
Остаточные количества 2,4-Д кислоты определяются в различных объектах окружающей среды, продуктах питания и воде. Помимо этого через продукты питания домашних животных (корм, солома) они могут попадать в мясо-молочные продукты.
В последнее время во многих странах мира активно исследуется влияние химического вещества на эндокринные функции лабораторных животных. Поскольку реакция эндокринной системы может служить одним из критериев тяжести хронической интоксикации [50], созданы специальные национальные программы по изучению этого вопроса.
При длительном воздействии производных фе-ноксиуксусной кислоты ответная реакция организма формируется как сложный многокомпонентный процесс различных отклонений в степени адаптации и развития дезадаптации, сопровождающийся определенными изменениями показателей нервной и эндокринной систем [39], свидетельствующими о напряжении всех звеньев гомеостаза и формировании вторичной эндокринной недостаточности.
Универсальной реакцией щитовидной железы на воздействие неблагоприятных производственных и экологических факторов является наруше-
ние синтеза и метаболизма тиреоидных гормонов, повышение уровня антител к тиреоглобули-ну [21, 23, 24, 39].
В последние годы особое внимание гигиенистов уделяется состоянию тиреоидной функции организма, поскольку тиреоидные гормоны влияют на своевременное физическое и половое развитие, стимулируют тканевое дыхание, реакции окисления в организме, что обусловливает их высокую чувствительность к действию антропогенных факторов [23, 44, 50].
Исследования последних лет показали целесообразность включения показателей нейроэндо-кринного статуса [39, 44, 46] и, в частности, тиреоидной функции в комплекс тестов, используемых для санитарно-токсикологических исследований пестицидов. Известно, что в связи с ухудшением экологической обстановки и недостаточным поступлением йода в организм по распространенности болезни щитовидной железы занимают одно из доминирующих мест [23, 41].
По одним данным хлорпроизводные фенокси-кислот оказывали активирующее влияние на функцию щитовидной железы [51], по другим -угнетающее [11, 12, 37]. Развитие выраженной гипофункции щитовидной железы у экспериментальных животных объясняют резким снижением инактивации гормонов щитовидной железы в дегенеративно измененной печени, что приводит к повышению содержания тиреоидных гормонов в крови и уменьшению секреции тиреотропного гормона гипофиза [42].
Так, при однократном воздействии 2,4-Д регистрировали отчетливые признаки повреждения щитовидной железы (слияние фолликулов рассматривается как универсальный критерий токсического дисгомеостаза) с изменением мемб-ранно-транспортных и синтетических процессов [18, 35].
После введения крысам в течение 28 дней 2,4-Д в суммарной дозе ЬБ50 отмечали тиреостатичес-кий эффект [19] - изменение концентрации и со-
отношения основных тиреоидных гормонов (Т3 и Т4), нарушение их транспорта, связывания со специфическими белками крови (о чем свидетельствовало изменение концентрации свободных форм гормонов) и рецепторами органов-мишеней (о чем судили по абсорбции меченных гормонов), активации периферического метаболизма гормонов в тканях (изменение активности тиреоидзави-симых ферментов - глюкозо-6-фосфатдегидроге-назы (Г6Ф-ДГ), сукцинатдегидрогеназы (СДГ), малатдегидрогеназы (МДГ), глютамилдегидроге-назы и аргиназы) - в гомогенате печени).
Показано угнетение активности целого ряда ферментов сыворотки крови (in vitro) доноров под действием 2,4-Д кислоты: величина IC50 инги-бирования аланинаминотрансферазы, щелочной фосфотазы, гамма-глютамилтранспептидазы, лак-татдегидрогеназы составляла 1.07-6.97 х 10-2 М [60, 63].
В ходе изучения воздействия 2,4-Д (в диапазоне концентраций 0.1-1.0 г/л) на активность гексо-киназы (ГК) и Г6Ф-ДГ в эритроцитах крыс in vitro установлено дозозависимое снижение активности ферментов до 70% и далее до полного ингибиро-вания. In vivo при остром (1/2 LD50) и подостром (в течение 30 дней per os 1/2, 1/10, 1/20 LD50) отравлениях активность ферментов снижалась в дозе 1/2 LD50 на 30-40%. В связи с тем, что гексокиназа и Г6Ф-ДГ являются тиоловыми ферментами и содержат функционально важные SH-группы, окислительная модификация которых приводит к падению каталитической активности, наиболее вероятным механизмом повреждения ключевых ферментов углеводного обмена в эритроцитах при интоксикации 2,4-Д представляется блокирование сульфгидрильных групп белковых молекул энзимов перекисями, образующимися согласно общим механизмам токсического действия ксенобиотиков [20].
По данным [12], активность гексокиназы печени и скелетной мышцы при однократном введении 1/20 LD50 (20 мг/кг) 2,4-Д белым крысам достоверно снижалась уже через 15-30 минут после воздействия. Активность глюкозо-6-фосфатазы при однократном внутрижелудочном введении белым крысам 2,4-Д в дозах 1/2 (20 мг/кг) и LD50 (405 мг/кг) достоверно повышалась - по мнению авторов [13], в связи со стимулирующим влиянием феноксисоединений на минералокортикоид-ную функцию коры надпочечников. Отмечали статистически достоверное повышение активности натрий-калиевой АТФ-азы в скелетной мышце, совпадающее по времени с развитием миото-нического эффекта. В меньшей степени указанные изменения касались сердечной мышцы, однако, изменение ионного баланса внутри клеток (повышение концентрации калия в эритроцитах) достаточно для развития нарушений в прово-
дящей системе сердца в виде брадикардии, увеличения внутрипредсердной, атриовентрикулярной и внутрижелудочковой проводимости на электрокардиограмме кроликов, без расстройств функции сократительного миокарда.
Оксигеназная система печени, содержащая ци-тохром Р-450, участвует в первой стадии метаболизма ксенобиотиков, в том числе и производных феноксикислот, превращая десятки и сотни тысяч низкомолекулярных соединений с низкой растворимостью в более растворимые соединения [7, 61]. Химизм реакций окисления предусматривает усиление метаболизма целого ряда эндогенных биологически активных веществ, в частности, половых и тиреотропных гормонов, что было показано экспериментально.
2,4-Д кислота индуцировала экспрессию мРНК с генов СУР 1 и реакции 2- и 4-гидроксили-рования 17в-эстрадиола: крысам-самкам линии 8рга§ие-Ва,№1еу однократно в желудок вводили 2,4-Д в дозе 375 мг/кг. По истечении 72 часов выявили повышенную экспрессию СУР 1А1, 1А2 и 1В1 в тканях печени, почки и молочных желез. Отмечали повышенное превращение 17в-эстра-диола в его 2- и 4-катехоловые метаболиты, которые образуются в реакциях 2- и 4-гидроксилиро-вания с участием Р-450 1А- и 1В1-зависимых ферментов [54].
Крысам-самкам в течение всей бере-
менности вводили внутрь 2,4-Д кислоту в дозах 50, 100 и 125 мг/кг. На 12-й и 18-й дни беременности при дозах 50 и 125 мг/кг отмечали снижение концентрации прогестерона в плазме крови. Фиксировали дозозависимое снижение индекса плодовитости при всех изученных уровнях доз и увеличение внутриутробной гибели плодов при дозах 100 и 125 мг/кг [56].
Помимо этого, при длительном воздействии 2,4-Д кислоты наблюдалась транзиторная стерильность крыс на фоне выраженных нарушений сперматогенеза [17]. Авторы [17] рассматривали в качестве одной из причин подобного рода нарушений изменение синтеза гонадостатина в гипофизе.
О многоуровневом характере нарушений гер-ментативной функции подопытных животных (крысы-самцы) в результате интоксикации 2,4-Д свидетельствовали нарушения в ряде показателей семенной плазмы и функциональной активности сперматозоидов: олигоспермия, ограничение подвижности сперматозиодов, нарушение потребления фруктозы, снижение скорости продукции лактата (как показатель активности ферментов энергетического обмена), концентрации тестостерона и пролактина в семенной плазме [17].
Полиморфизм действия хлорфеноксисоедине-ний проявлялся и в отрицательном воздействии на отдельные показатели эмбриогенеза.
При однократном введении беременным самкам белых крыс 2,4-Д в дозе 1/2 LD50 на 9 день беременности у 21.4% зародышей отмечали различные нарушения эмбриогенеза, преимущественно в виде кровоизлияний в брюшную полость, подкожную клетчатку, гидроцефалии. При введении гербицида на 13 день беременности подобных изменений не выявлено. Повторное введение 2,4-Д беременным самкам в течение беременности в дозе 1/100 LD50 приводило к снижению массы новорожденных крысят, появлению подкожных гематом и кровоизлиянию в 21.7% случаев. Все это позволило предположить негативное влияние 2,4-Д кислоты на сосудистую систему [36].
На клеточном и субклеточном уровне установлено, что введение белым крысам 1/2 и 1/20 LD50 солей и эфиров 2,4-Д кислоты вызывало разобщение процесса окислительного фосфорилиро-вания [11, 12]. Отмечено нарушение содержания и соотношения отдельных компонентов дыхательной цепи (флавопротеидов и цитохромов b, c + c1, a и a3), угнетение активности дегидрогеназ пиру-вата, сукцината, малата и а-кетоглютарата в митохондриях головного мозга, скелетной мышцы
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.