ДОКЛАДЫ АКАДЕМИИ НАУК, 2014, том 457, № 6, с. 670-675
== ХИМИЯ
УДК 544.463
КАЧЕСТВЕННО РАЗЛИЧНОЕ ВЛИЯНИЕ СДВИГОВОЙ И УДАРНОЙ МЕХАНИЧЕСКОЙ НАГРУЗКИ НА МЕХАНОХИМИЧЕСКУЮ СОКРИСТАЛЛИЗАЦИЮ ПИРОКСИКАМА И ЯНТАРНОЙ КИСЛОТЫ
© 2014 г. И. А. Туманов, А. Ф. Ачкасов, С. А. Мызь, Е. В. Болдырева, академик В. В. Болдырев
Поступило 02.04.2014 г.
БО1: 10.7868/80869565214240141
Получение двухкомпонентных кристаллов на основе лекарственных веществ и органических кислот (в англоязычной литературе — co-crystals, или сокристаллы) сегодня считается одним из наиболее перспективных методов получения новых, улучшенных, лекарственных форм [1]. Все более широко для их синтеза применяют совместную механическую обработку смеси исходных компонентов в мельнице или даже в ручной ступке [2]. Нередко механохимический метод является не просто предпочтительным, но и единственно возможным [3]. В мельницах, которые обычно используют для механической обработки реакционной смеси с целью инициирования химических реакций, образец подвергается одновременно как удару, так и сдвигу, причем их соотношение может заметно изменяться в зависимости и от конструкции мельницы, и от выбранных условий обработки (загрузка, режим обработки). Для выбора оптимальных условий механохимического синтеза необходимо, в частности, знать, влияет ли соотношение сдвиговой и ударной составляющих при механическом воздействии на результат обработки. В настоящее время этот вопрос практически не исследован.
Целью настоящей работы было сравнить результаты ударного и сдвигового воздействий на одинаковые смеси "лекарственное вещество — карбоно-вая кислота". В качестве первого примера была выбрана система пироксикам ((8Е)-8-оксо(пиридин-2'-иламино)метилиден]-7-гидрокси-9-метил-10,10-диоксо-10-тиа-9-азабицикло[4.4.0]декатриен-1,3,5,
Институт химии твердого тела и механохимии Сибирского отделения Российской Академии наук, Новосибирск
Новосибирский государственный университет
брутто-формула С15Н13М3048) — янтарная кислота (этан-1,2-дикарбоновая кислота, брутто-фор-мула С4Н604).
Впервые на этом примере было показано, что сдвиговое и ударное воздействия не просто неодинаково эффективны, но приводят к качественно различным результатам. В одной и той же системе при ударном воздействии происходил синтез сокристалла из фаз компонентов, в то время как сдвиговая нагрузка вызывала распад со-кристаллов на компоненты.
Сокристаллы с мольным отношением пироксикам : янтарная кислота, равным 2 : 1, получены сокристаллизацией из раствора ацетонитрила, что позволило достоверно расшифровать их кристаллическую структуру из данных монокристальной дифракции [3, 4]. Впервые получение тех же сокристаллов при обработке смеси порошков пироксикама и янтарной кислоты в шаровой мельнице К^сИ в нормальных условиях (в виде поликристаллических образцов) было описано в работе [4]. В то же время получить сокристаллы пироксикама с янтарной кислотой при ручном растирании в ступке не удавалось, хотя этот простой метод работает во многих других случаях.
O OH
2' N'
H N J Me' 9xSÍo 2 // \\ 2 O O
Пироксикам
OH
O'
OH
O
Янтарная кислота
В настоящей работе использовали специально сконструированные модельные аппараты, позволяющие разделить удар и сдвиг при механической обработке. Их принципиальные схемы показаны на рис. 1. Установка для ударной обработки была несколько модифицирована в сравнении с опи-
4
3
санной ранее [5, 6]*. Модельное устройство для сдвигового механического воздействия на твердое вещество было изготовлено и применено впервые.
Установка для ударной обработки представляет собой вертикально расположенный соленоид 1, питаемый через прерыватель тока. Внутри соленоида над наковальней 2 свободно перемещается якорь 3, который поднимается в магнитном поле соленоида и падает, когда прерыватель включается и магнитное поле внутри соленоида исчезает. При падении якорь ударяет по бойку 4, который передает импульс механической энергии образцу 5, зажатому между бойком и наковальней. Прерыватель включается и выключается периодически, обеспечивая монотонную механическую обработку образца с постоянной частотой импульсов (рис. 1а).
Основой сдвигового аппарата является вращающаяся платформа 1, на которой жестко зафиксирован цилиндр 2, соосно расположенный под цилиндром 3, который, в свою очередь, также жестко зафиксирован стопором 4. Образец 5 размещен тонким слоем между цилиндрами 2 и 3; при этом скорость вращения нижнего цилиндра и давление, которое оказывает верхний цилиндр,
♦Модифицирование заключалось в изменении конструкции якоря и наковальни, что позволило избавиться от потерь вещества в ходе обработки.
могут варьироваться. Вращение нижнего цилиндра относительно верхнего, вкупе с давлением верхнего цилиндра, подвергает вещество непрерывной сдвиговой нагрузке (рис. 1б).
Исходная реакционная смесь состояла из пи-роксикама (а-полиморфная модификация) и янтарной кислоты (безводной, ß-полиморфная модификация) в мольном соотношении 2 : 1, массы навесок неизменно равнялись 64 мг (0.2 ммоль) пироксикама на 12 мг (0.1 ммоль) янтарной кислоты. Перед механической обработкой реагенты предварительно смешивали, вращая стеклянный сосуд с порошками двух фаз вокруг наклонной оси. Эксперименты по ударному воздействию проводили в соответствующем аппарате, настроенном на частоту механических импульсов 3.33 Гц и кинетическую энергию индивидуального импульса 10 мДж. В начале эксперимента в реакционную смесь добавляли по капле этанол (liquidassisted grinding). Эксперименты по сдвиговому воздействию проводили в соответствующей установке при угловой скорости 0.51 с-1 и среднем давлении на образец 4 кПа. По окончании механической обработки фазовый состав образцов анализировали с помощью порошковой рентгеновской дифракции (Bruker GADDS-D8, Hi-Star 2D-detector, Си^-излучение, X = 1.5418 Ä) и дополнительно контролировали при помощи ИК-спектроскопии (Excalibur 3100 с приставкой PIKE
15°
25°
35° 29
Рис. 2. Изменения порошковых дифрактограмм реакционных смесей после ударной механической обработки. Теоретические дифрактограммы: 1 — янтарная кислота, 2 — пироксикам, 3 — сокристалл; экспериментальные дифрак-тограммы: 4 — исходной смеси реагентов, 5 — после 5 мин обработки, 6 — после 15 мин, 7 — после 30 мин, 8 — после 90 мин (характерные пики, соответствующие сокристаллу, отмечены звездочкой).
Miracle Stage для НПВО) и хроматографии (хроматограф МилиХром А-02).
При ударном механическом воздействии наблюдали постепенное превращение реакционной смеси в ожидаемый продукт — сокристалл пирок-сикама с янтарной кислотой в мольном соотношении 2 : 1. После 90 мин обработки полное отсутствие пиков исходных реагентов на порошковой дифрактограмме позволяло считать реакцию завершенной (рис. 2).
Напротив, единственным результатом применения сдвигового механического воздействия
стало сильное измельчение компонентов смеси, что проявлялось в значительном уширении соответствующих рефлексов на дифрактограммах и снижении их интенсивности (рис. 3). В то же время наблюдали изменение окраски реакционной смеси — от белого цвета исходных реагентов к светло-желтому, что характерно для цвиттер-ион-ного перехода в молекуле пироксикама, возникающего также и при механическом воздействии на чистый пироксикам [7].
Для того чтобы проверить, не является ли причиной отсутствия реакции между пироксикамом и
*
5
О
15°
25°
35° 29
Рис. 3. Изменения порошковых дифрактограмм реакционных смесей после сдвиговой механической обработки. Теоретические дифрактограммы: 1 — янтарная кислота, 2 — пироксикам, 3 — сокристалл; экспериментальные дифрак-тограммы: 4 — исходной смеси реагентов, 5 — после 5 мин обработки, 6 — после 15 мин, 7 — после 30 мин, 8 — после 60 мин.
янтарной кислотой в случае сдвигового нагруже-ния разложение сокристалла янтарной кислоты и пироксикама в этих условиях, были подвергнуты сдвиговой нагрузке сокристаллы пироксикама с янтарной кислотой, полученные: а) кристаллизацией из раствора ацетонитрила, б) механохимически в мельнице с доминирующим ударным воздействием (ЯейзсИ СгуошШ, 75 мин с каплей этанола) или в) с использованием нашего модельного аппарата для преимущественно ударного воздействия [5, 6]. Во всех случаях в результате сдвиговой нагрузки происходил распад фазы сокристалла на две фазы от-
дельных компонентов — пироксикама и янтарной кислоты, что проявлялось уже в изменении окраски образца на светло-желтую, характерную для пироксикама в цвитер-ионной форме. На ди-фрактограмме по мере механической обработки исчезали рефлексы сокристалла, а также появлялись сильно уширенные (из-за высокой дисперсности или частичной аморфизации) пики а-по-лимерной модификации пироксикама (рис. 4).
Поскольку уширение пиков затрудняло определение кристаллической янтарной кислоты в смеси, были проведены хроматографические исследо-
5
о
ЧЛ
3
. 1 2
15°
25°
35° 29
Рис. 4. Изменения порошковых дифрактограмм сокристаллов после сдвиговой механической обработки. Теоретические дифрактограммы: 1 — янтарная кислота, 2 — пироксикам, 3 — сокристалл; экспериментальные дифрак-тограммы: 4 — сокристалл, полученный в мельнице И^сИ, 5 — после 15 мин обработки, 6 — после 45 мин.
вания и сравнение ИК-спектров реакционных смесей на разных этапах механической обработки. Метод ВЭЖХ позволил установить несомненное присутствие янтарной кислоты в образцах после сдвиговой механической обработки.
Тем самым было показано, что сдвиговая деформация, действительно, вызывает распад со-кристаллов пироксикама и янтарной кислоты на фазы индивидуальных компонентов. Для того чтобы проверить, может ли распад вызываться нагреванием образца вследствие трения, было исследовано поведение сокристаллов пироксикама и янтарной кислоты при нагревании с помощью ДСК от комнатной температуры до 473 К. Заметное разложение начинало наблюдаться только после 440 К. При этом достигнуть такого существенного нагревания вещества при обработке на установке для сдвиговой деформации не удавалось, поэтому объяснить распад сокристалла только термической деградацией не представляется возможным.
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.