УДК 577.017
КАК НАШЕ ТЕЛО УЗНАЕТ О СВОЕМ ВОЗРАСТЕ? ГИПОТЕЗА ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИХ ЧАСОВ
© 2013 г. Дж.Дж. Миттельдорф
Department of EAPS, Massachusetts Institute of Technology, Cambridge MA 02138, USA;
E-mail: josh@mathforum.org
Поступила в редакцию 15.02.13
У животных и растений имеются биологические часы, помогающие регулировать циркадные циклы, сезонные ритмы, рост, развитие и половое созревание. Поэтому представляется оправданным предположение о том, что процессы старения также находятся под влиянием одних или нескольких биологических часов. В соответствии с эволюционным подходом, впервые сформулированным Дж. Уильямсом, несколько видов часов могут влиять на старение организма. В качестве таких часов, регулирующих процессы старения, были предложены супрахиазматическое ядро, гипоталамус, инволюция тимуса и клеточное старение. Недавно была подтверждена роль клеточного старения, опосредованного укорачиванием теломер, как основного регулятора старения. Известно, что экспрессия генов меняется с возрастом, и, в частности, метилирование ДНК подвержено определенным изменениям, зависящим от возраста. В данной статье я выдвигаю нового кандидата на роль часов, регулирующих старение, основываясь на эпигенетике и уровне метилирования хромосом, особенно в стволовых клетках. Если данная гипотеза найдет свое подтверждение, этот механизм может стать важным объектом медицинских исследований.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: биологические часы, старение, ритм, созревание, запрограммированное старение, адаптивное старение, метилирование, эпигенетика, экспрессия генов.
Имеется много данных, свидетельствующих о том, что в большинстве высших организмов, в том числе у людей, старение представляет собой генетическую программу (см. обзоры Миттель-дорфа [1-3]).
• Многие гены, регулирующие старение, появились еще на заре эукариотической жизни и сохраняются до сих пор [4]. Все остальные столь высококонсервативные гены защищались естественным отбором, поскольку они составляют существенное ядро жизненных процессов. Очевидно, для естественного отбора старение является одним из таких жизненно важных процессов.
• Гормезис: тот факт, что продолжительность жизни, находящаяся под генетическим контролем, может быть с легкостью увеличена в наиболее суровых и сложных условиях (например, при голодании), указывает на то, что тело «сдерживает» продолжительность жизни в периоды, когда окружающие условия оказываются более благоприятными [5, 6].
• Разведение животных, направленное на увеличение продолжительности жизни, не обязательно ухудшает их плодовитость, как того требуют популярные теории, основанные на концепциях плейотропии или компромиссов [7]. Известно, что многие мутации одного гена
продлевают жизнь (особенно у червей), и до сих пор не установлено, какие с этим связаны затраты [8].
• В случае одноклеточных эукариот наблюдаются два режима запрограммированной смерти: апоптоз [9] и репликативное старение [10-12]. Этот факт сам по себе опровергает классическое теоретическое утверждение, согласно которому появление запрограммированной смерти представляется невозможным вследствие того, что это означало бы торжество групповой селекции над индивидуальным отбором. Оба процесса и их функции были сохранены, так что они продолжают играть роль в старении высших организмов, включая человека [13, 14].
Принимая предпосылку о запрограммированности старения, мы могли бы задать вопрос о механизмах, с помощью которых направляется и функционирует процесс старения. Каким образом организм измеряет время и свой возраст? Означает ли существование программы старения наличие своего рода часов в организме?
Если бы программу старения разрабатывал инженер, она бы опиралась на центральный (гибкий) механизм хронометража, однако система естественного отбора могла избрать другой
путь. В частности, существуют одновременно долгосрочный групповой отбор в пользу старения и сильный краткосрочный индивидуальный отбор против него. Для того чтобы защитить механизмы отбора в пользу старения от негативного действия индивидуального отбора, эволюция могла их «спрятать под поверхностью», используя избыточный хронометраж [3, 15]. Индивидуальный отбор мог бы легко нивелировать действие единственных часов. Поэтому представляется логичным появление нескольких взаимозависимых часов, измеряющих старение.
В рамках парадигмы запрограммированного старения, старение можно рассматривать как продолжение развития, и можно ожидать, что механизмы, контролирующие временные этапы развития, могут быть расширены на регуляцию сроков старения. Однако часовые механизмы, регулирующие процессы как развития, так и старения, до сих пор не обнаружены. Возможным кандидатом на эту роль (из известных нам явлений) представляется клеточное старение, основанное на изменении длины теломер [16]. Однако существует много стареющих организмов, в которых происходит свободная экспрессия теломеразы, теломеры остаются длинными, вследствие чего «теломеразные часы» не работают; также представляется маловероятным, чтобы «теломеразные часы» осуществляли контроль за сроками роста и развития. На основе этих соображений кажется более вероятным, что существуют другие часы, каким-то образом «спрятанные» в метаболических механизмах, так что исследователям до сих пор не удалось их обнаружить.
Ниже я предлагаю свою гипотезу, согласно которой экспрессия генов сама по себе является своего рода часами, измеряющими старение. Время регистрируется в сигнальной сети метаболизма, и непрерывная запись возраста организма отражается в степени метилирования генома. Продукты экспрессии генов являются составляющей сигнального каскада, который влияет на все аспекты метаболизма, а также, благодаря метилтрансферазам, участвует в обратной связи, регулируя работу часов.
Ниже мы кратко рассмотрим уже известные биологические часы, в том числе часы старения, и обсудим перспективы медицинского воздействия, которое могло бы на них повлиять. К таким часам относятся инволюция тимуса, супра-хиазматическое ядро, гипоталамус и реплика-тивное старение. Последнее, основанное на укорочении теломер, уже около десяти лет является предметом интенсивных исследований, которые приносят перспективные результаты. Связанные с этим вопросы я обсуждаю в другой
статье этого выпуска [16]. Наконец, на основе общей логики и экспериментальных данных я считаю, что степень метилирования генома, особенно в стволовых клетках, можно рассматривать как возможное место сохранения записи возраста организма, которое информирует о росте, развитии и старении организма.
ЧАСЫ СТАРЕНИЯ
Любые часы обладают как механизмом, так и циферблатом. Они не только измеряют течение времени, но также хранят справочную информацию о том, какое в настоящий момент время. Биологические системы также одновременно измеряют течение времени и ведут учет текущего возраста. Мы знаем об этом, так как даже в случае временного нарушения метаболизма организм помнит о своем возрасте и восстанавливает гомеостатическое состояние, отражающее его возраст. Замороженные дрожжевые клетки помнят о своем возрасте после оттаивания. Морские звезды являются в этом отношении ярким примером: расчлененная морская звезда может регенерироваться из маленького кусочка, и продолжительность жизни такого нового регенерированного организма будет зависеть от возраста изначального животного, которое стало источником клонирования.
В часах часовой механизм является более сложным устройством, чем циферблат, и мы можем ожидать того же самого в биологических системах. Несмотря на то, что информация, обрабатываемая для определения скорости старения, разнообразна и сложна, зависит (через нейроэндокринную обработку) от многих внутренних и внешних факторов, мы все же можем надеяться, что сам часовой циферблат окажется гораздо проще.
Хуже всего было бы, если бы с возрастом в организме происходило только накопление повреждений и нарушение регуляций. Информация о возрасте могла бы сохраняться в виде поврежденных белков, мутированной ДНК, покрытой морщинами кожи, декальцинированных костей и т.п. Наличие такой возможности обсуждал Обри де Грэй (личное общение), и это не сулило бы ничего хорошего науке, направленной на борьбу со старением. В таком случае могло бы оказаться, что старение запрограммировано, однако характер программы не оставлял бы возможности для простых интервенций, которые могли бы замедлить старение или повернуть часы вспять. При этом мы остаемся со своего рода инженерной проблемой — необходимостью ремонтирования разнообразных повреждений,
как если бы старение было неупорядоченным накоплением повреждений.
Однако некоторые данные указывают на то, что такой пессимистический сценарий не имеет места, и на самом деле функционирует относительно простой локализованный «часовой циферблат» со стрелками, которые мы, возможно, сможем перевести на более ранний возраст.
• Старение резко реагирует на сигналы (например, шТОЯ, 81ЯТ1, FOXO, IGF1), что было бы невозможным, если бы этот процесс представлял собой только накопление повреждений с течением времени.
• Известны некоторые действия, которые успешно обратили вспять биологические часы в модельных животных. В опытах на взрослых жу-ках-падальщиках [17] было показано, что голодание вызывает регрессию до личиночного состояния; этот процесс может быть много раз повторен на протяжении жизни одной особи. Известно, что это явление имеет место в естественных условиях в случае медузы ТытЩзЬ [18, 19]. Лабораторных мышей можно «омолодить» с помощью теломеразы [20, 21] и факторов крови [22, 23].
• И, наконец, даже если мы не знаем механизма, с помощью которого организм хранит информацию о возрасте (кроме накопления повреждений), мы можем быть уверены, что он существует, потому что это абсолютно необходимо для развития. Тело должно знать время начала роста, прекращения роста, начала экспрессии половых гормонов, вызывающих наступление фертильного возраста. Представляется маловероятным, что все эти события запускаются накоплением повреждений или изменением длины теломер. Каким бы ни был часовой механизм, ответственный за вы
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.