БИОХИМИЯ, 2015, том 80, вып. 7, с. 1040 - 1048
УДК 578.832.1;578.42
КАКИЕ АДАПТАЦИОННЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ В ГЕМАГГЛЮТИНИНЕ И НЕЙРАМИНИДАЗЕ НУЖНЫ ДЛЯ ВОЗНИКНОВЕНИЯ ПАНДЕМИЧЕСКОГО ВИРУСА ГРИППА ИЗ ПТИЧЬЕГО ПРЕДШЕСТВЕННИКА?
Обзор
© 2015 А.С. Гамбарян1*, М.Н. Матросович2
1 Институт полиомиелита и вирусных энцефалитов им. М.П. Чумакова, 142782 Москва, поселение Московский, поселок Институт Полиомиелита, 27км Киевского шоссе; факс: +7(495)841-9330, электронная почта: al.gambaryan@gmail.com
2 Institute of Virology, Philipps University, Hans-Meerwein-Str. 2, 35043, Marburg, Germany; fax: 06421-28 68962
Поступила в редакцию 20.01.15 После доработки 13.03.15
Дикие утки служат первичными хозяевами для многочисленных и разнообразных вирусов гриппа А. Эпизодически вирусы из этого резервуара переходят к другим видам хозяев и могут вызывать вспышки заболеваний домашней птицы, свиней и лошадей и служить началом новых человеческих пандемий. Взаимодействие между вирусом и рецепторными молекулами на клетках определяет клеточный тропизм и хозяйскую принадлежность вирусов. В обзоре рассматриваются современные данные, касающиеся взаимодействия вирусов гриппа с клеточными рецепторами на молекулярном уровне и роли рецепторной специфичности вирусов в межвидовой трансмиссии. Анализ самых ранних вариантов пандемических вирусов гриппа (1918, 1957, 1968, 2009 гг.) показал, что необходимыми условиями, позволяющими вирусу эффективно распространяться в человеческой популяции, являются перенастройка гемагглютинина на распознавание 2—6 сиа-лосодержащих рецепторов в верхних дыхательных путях человека и изменение ферментативной активности нейраминидазы, необходимое для поддержания функционального баланса с гемагглютинином. Дополнительным условием является устойчивость вируса при пониженных значениях рН. Сочетание этих параметров делает вирус гриппа способным дать начало новой пандемии.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: вирус гриппа, рецепторная специфичность, пандемия.
КАК ВОЗНИКАЮТ ПАНДЕМИИ ГРИППА?
Основной природный резервуар вирусов гриппа А — дикие водоплавающие птицы, в первую очередь утки и чайки. В этих хозяевах вирус размножается в кишечнике, вызывает в основном бессимптомную инфекцию и передается преимущественно фекально-оральным путем через контаминированную воду [1]. В ходе эволюции в птицах вирусы гриппа А дивергировали на 16 антигенных субтипов по гемагглютинину (НА) (Н1, Н2, Н3 и т.д.) и 9 антигенных субтипов по нейраминидазе (МЛ) (N1, N2 и т.д.). Защита от заражения вирусом связана в основном с выработкой антител против НА и в меньшей
Принятые сокращения: НА — гемагглютинин, NA — нейраминидаза.
* Адресат для корреспонденции.
степени — против МЛ. Антитела против одного субтипа не защищают от заражения другим субтипом. Вирусы водоплавающих птиц способны заражать другие виды птиц, морских и наземных млекопитающих, в частности тюленей, лошадей и свиней. В редких случаях вирус адаптируется к новому хозяину и продолжает циркулировать в нем, образуя стабильную эволюционную линию. Общепризнанно, что все известные линии вирусов домашней птицы и млекопитающих произошли от вирусов водоплавающих птиц.
Очень редко вирусы животных случайно инфицируют человека. В исключительных случаях вирус приобретает такие мутации, которые позволяют ему эффективно размножаться в людях. При отсутствии в человеческой популяции иммунитета к НА нового вируса такой вирус способен вызвать глобальную эпидемию (пандемию). Пандемии гриппа поражали человечество по крайней мере последние 500 лет. В ХХ веке бы-
ло три пандемии гриппа. Вирус НШ1/1918, вероятно, перешел от птиц к людям как целое, со всеми генами как внутренних, так и поверхностных белков [2, 3]. Этот вирус вызвал катастрофическую эпидемию, так называемую «испанку», и гибель более 20 млн человек.
Две следующие пандемии, Н2М2/1957 и Н3М2/1968, были вызваны реассортантными вирусами, сохранившими большинство генов внутренних белков от предшествующих человеческих вирусов [1, 4]. Пандемический вирус 1957 г. вытеснил из циркуляции предшествующий вирус гриппа А, так же как и вирус 1968 г. вытеснил эволюционную ветвь вирусов 1957 г. В 1977 г. произошел неожиданный возврат в циркуляцию вирусов 1918—1957 гг., причем практически полное совпадение нуклеотидных последовательностей этого вируса с вирусами 1952 г. свидетельствует о том, что этот вирус сохранялся в «замороженном» состоянии. Таким образом, эта пандемия, вероятно, обусловлена утечкой вируса из лаборатории. Последняя пандемия гриппа возникла в 2009 г., когда к людям перешли вирусы свиней субтипа НШ1.
Для прогнозирования возможных новых пандемий и подготовки к ним необходимо, среди прочего, знание механизмов адаптации вирусов птиц к людям.
КАК ФОРМИРУЕТСЯ ПАНДЕМИЧЕСКИЙ ВИРУС?
Общепринято, что такая адаптация может требовать изменений во многих генах вируса. Однако адаптация НА и МА играет особую роль. Дело в том, что благодаря способности к реас-сортации новый вирус может заменить большинство неадаптированных птичьих генов на уже адаптированные гены человеческих вирусов, как это случилось, например, с пандемическими вирусами 1957 и 1968 гг. В то же время любой пандемический вирус должен по определению содержать НА птичьего предшественника, что необходимо для эффективного распространения нового вируса в человеческой популяции.
КАК ВИРУС ЗАРАЖАЕТ КЛЕТКУ?
Главная функция НА и МА — взаимодействие с клеточными рецепторами. На верхушечной части обоих белков имеется активный центр, который у НА отвечает за связывание с терминальной сиаловой кислотой (81а) гликана клеточного рецептора, а у МА является каталити-
ческим центром, в котором происходит отцеп-ление концевой сиаловой кислоты от галактозы. Такое разрушение облегчает отрыв вновь сформированных вирионов от родительской клетки, а также способствует преодолению вирусом му-цинового барьера, омывающего эпителиальные клетки [5].
Запуск процесса заражения клетки вирусом начинается с прикрепления вируса к сиалило-лигосахаридным остаткам клеточных гликопро-теинов и ганглиозидов [6]. И те, и другие представлены на клетках-мишенях и в принципе могут служить рецепторами для вирусов гриппа [7]. К 90-м гг. прошлого века было показано, что ре-цепторная специфичность вирусов гриппа птиц отличается от рецепторной специфичности вирусов гриппа человека тем, что первые преимущественно связываются с концевыми Siaa2—3Gal-остатками рецепторов, а вторые обладают более высоким сродством к рецепторам, содержащим Siaa2—6Gal. Примечательно, что НА пандемических вирусов человека, произошедших от вирусов птиц, отличались от родительского НА птичьих вирусов лишь по нескольким аминокислотным позициям и имели уже измененную рецепторную специфичность [6, 8—12].
КАКИЕ ВИРУСЫ ГРИППА СПОСОБНЫ ЗАРАЖАТЬ ДЫХАТЕЛЬНЫЙ ЭПИТЕЛИЙ ЧЕЛОВЕКА?
До 2004 г. господствовала точка зрения, что в дыхательном эпителии человека доминируют гликаны с сиалил2-6галактозидными остатками [13]. Неспособность вирусов с 2—3 специфичностью инфицировать человека объясняли тем, что на эпителиальных клетках дыхательных путей человека доминируют Siaa2—6Gal-, а на муцинах человека — Siaa2—3Gal-группировки, в результате чего такие вирусы не находят подходящих рецепторов и испытывают сильное инги-бирующее действие со стороны муцинов [14].
Однако эта точка зрения пришла в противоречие со способностью вирусов Н5Ш успешно инфицировать людей, несмотря на их Siaa2—3Gal-специфичность [15—17].
Изучение культур дифференцированных клеток дыхательного эпителия человека с помощью лектинов, а также по способности связывать и быть инфицированными птичьим и человеческим вирусами гриппа показало, что реснитчатые клетки эпителия содержат значительные количества остатков Siaa2—3Gal и хорошо инфицируются птичьими вирусами, в то время как человеческие вирусы преимущественно инфицируют секреторные клетки, на которых лучше предс-
тавлены Siaa2—6Gal-рецепторы [18]. Это исследование показало, что различия в патогенности и репликации человеческих и птичьих вирусов в людях могут быть связаны с разным клеточным тропизмом вирусов.
К аналогичным выводам пришли и Томпсон с соавт. [19]. Они подтвердили, что культуры дыхательного эпителия человека содержат как Siaa2—3Gal-, так и Siaa2—6Gal-рецепторы, причем первые лучше представлены на реснитчатых, а вторые — на нереснитчатых клетках. Птичий вирус размножается исключительно в реснитчатых клетках, в то время как современный человеческий вирус Н3М2 — преимущественно в нереснитчатых.
Оба типа рецепторов (Siaa2—3Gal- и Siaa2—6Gal-терминированные) были выявлены на поверхности бронхиальных эпителиальных клеток человека с помощью лектинов МАА и SNA [20].
ВОЗДУШНО-КАПЕЛЬНАЯ
ПЕРЕДАЧА - РЕШАЮЩЕЕ УСЛОВИЕ ВОЗНИКНОВЕНИЯ ПАНДЕМИИ
Суммируя, можно сказать, что: 1) в человеческом дыхательном эпителии присутствуют рецепторы как для человеческих, так и для птичьих вирусов гриппа, и 2) и те, и другие вирусы способны размножаться в дыхательных путях человека. Однако вирусы, распознающие Siaa2—3Gal-рецепторы, никогда не закрепляются в человеческой популяции, и для формирования пандемического штамма необходимо изменение ре-цепторной специфичности. Общепризнанно, что решающим условием формирования человеческого пандемического штамма является приобретение способности к воздушно-капельной передаче вируса от человека к человеку. В последние годы появилось много работ, посвященных изучению этого вопроса на модели хорьков, поскольку эти животные болеют гриппом наподобие человека, и содержание сиало-гликоконъюгатов в дыхательном эпителии хорьков в основном соответствует таковому у человека. Современные вирусы гриппа человека, эффективно распространяющиеся воздушно-капельным путем, демонстрируют хорошую трансмиссибельность на хорьковой модели, в то время как вирусы Н5Ш, высокопатогенные для хорьков, так же как для птиц и людей, не передаются воздушно-капельным путем [21].
Почему же вирусы, распознающие Siaa2—6Gal-терминированные рецепторы, лучше передаются воздушно-капельным путем, чем вирусы, распознающие Siaa2—3Gal? Отчасти это связано с
распределением в дыхательных путях клеток, н
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.