ОБЗОРНАЯ СТАТЬЯ
УДК 577.151
КАЛЛИКРЕИН-КИНИНОВАЯ СИСТЕМА. ПРОШЛОЕ И НАСТОЯЩЕЕ. (К 90-ЛЕТИЮ ОТКРЫТИЯ СИСТЕМЫ) © 2015 г. Г. А. Яровая#, А. Е. Нешкова
ГБОУ ДПО "Российская медицинская академия последипломного образования", 123995, Москва, ул. Баррикадная, 2/1 Поступила в редакцию 19.09.2014 г. Принята к печати 06.11.2014 г.
Многокомпонентность калликреин-кининовой системы (ККС), полифункциональность системы в целом и каждого из ее компонентов, обеспечивающих ее участие в процессах адаптации, защиты организма и во многих других физиологических и патологических состояниях, является основной причиной неослабевающего интереса к этой системе в течение уже почти целого столетия. Обзор посвящен основным этапам расширения поля изучения ККС — от первых наблюдений гипотензивного эффекта мочи человека, введенной экспериментальным животным, до последних открытий, позволяющих понять структуру компонентов системы, осуществить клонирование и картирование генов этих компонентов. Представлены данные о свойствах и структуре индивидуальных компонентов системы и их пострансляционных превращениях. Существенное внимание уделено активации ККС в плазме крови, поскольку генерализованный кининогенез инициируется именно активацией прекалликреина плазмы. Приведены новые сведения о тканевой ККС, в том числе о тканевых калликреинах, гены которых расположены в дистальном отделе длинного плеча 19-й хромосомы. Многие из этих калликреинов рассматриваются в настоящее время как маркеры гормо-нозависимых злокачественных опухолей.
Ключевые слова: история открытия, плазменная ККС, контактная активация, брадикинин, рецепторы брадикинина, тканевая ККС.
Б01: 10.7868/80132342315030112
СОДЕРЖАНИЕ
1. ВВЕДЕНИЕ. Историческая справка
2. Современная концепция структуры и функции ККС
3. Стуктурно-функциональные свойства основных компонентов ККС
Кининогены
Калликреины
Пути активации прекалликреина
Активация прекалликреина на полианионной искусственной поверхности
Активация прекалликреина на поверхности эндотелиальных клеток
Тканевые калликреины
Список сокращений: АД — артериальное давление; АПФ — ангиотензинпревращающий фермент; ВМК — высокомолекулярный кининоген; КЛК — калликреин; ККС — кал-ликреин-кининовая система; НМК — низкомолекулярный кининоген; ПК — прекалликреин; СК — цито кератин 1; иРАЯ — рецептор активатора плазминогена урокиназного типа; 1РА — тканевой активатор плазминогена.
# Автор для связи (тел.: +7 (499) 255-01-38; факс: +7 (495) 945-24-15; эл. почта: acadbio@mail.ru).
Рецепторы брадикинина и их функции
Кининазы
4. ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ИСТОРИЧЕСКАЯ СПРАВКА
Полифункциональность калликреин-кинино-вой системы (ККС) как в целом, так и каждого из ее компонентов уже почти столетие привлекает интерес к этой системе специалистов различного профиля. Ежегодно существенно расширяются представления о физиологической и патогенетической роли ККС и ее тесных множественных взаимодействиях с другими системами адаптации и защиты организма. Важной особенностью эволюции изучения ККС является тот факт, что на всех этапах познания ее устройства проводились параллельные исследования молекулярных механизмов регуляции таких протеолитических систем как гемокоагуляция, фибринолиз, комплемент, ренин-ангиотензиновая система, а также других систем регуляции, включающих множество сигнальных молекул различной природы. Во многих случаях установлены механизмы и точки
275
2*
взаимодействия компонентов ККС с этими системами.
Более 90 лет тому назад врач хирургической клиники Мюнхенского университета Е.Р. Фрей наблюдал снижение кровяного давления при внутривенном введении мочи человека экспериментальным животным [1, 2]. Опыты проводились в поисках объяснения задержки мочи при рефлекторной анурии у пациентов после оперативного вмешательства.
В отличие от большинства других ученых того времени д-р Фрей не стал рассматривать этот эффект как неспецифическое токсическое действие мочи, а интерпретировал его как "гормонозависи-мый эффект, результат специфического действия определенной субстанции" [1, 2]. В 1926—1930 гг. в совместной работе с химиком Г. Краутом из Института Р. Вильштаттера Фрею удалось выделить из мочи человека, а позже и из других органов млекопитающих субстанцию, которая отличалась от всех других известных к тому времени гипотензивных веществ [2—4]. Исследователь предположил, что эта субстанция генерируется рядом органов, выделяется почками и имеет предположительно кардиоваску-лярный, вазоактивный эффект [2—6].
Около десяти лет спустя Е. Верле выделил и очистил гипотензивное вещество, названное калликре-ином (греческий синоним названия панкреатической железы). Калликреин (КЛК) был идентифицирован как протеолитический фермент, который освобождает щелочной декапептид из гликопроте-ида высокой молекулярной массы, присутствующего в плазме крови. Этот гликопротеид был назван кининогеном [3—6], и в 1930 г. кининоген был обнаружен в моче человека [4, 7].
Вскоре после открытия панкреатического кал-ликреина [1, 2] был найден инактиватор, который элиминирует вызываемый им гипотензивный эффект [4]. Из органов быка Е. Верле выделил этот инактиватор, который стал известен как основной панкреатический ингибитор трипсина, названный позже апротинином, и установил его поливалентную природу [8]. Затем Фрей и Краут обнаружили и в крови человека инактиватор, который блокирует действие калликреина в физиологических условиях.
Все эти открытия укрепили веру Е. Фрея в то, что он открыл новые биологически активные вещества и механизмы, которые лежат в основе важных физиологических процессов. Более того, Фрей предложил использовать препарат панкреатического калликреина, который с 1930 г. стал производиться под названием "Padutin" (фирма "Bayer"), для лечения микроциркуляторных нарушений у пациентов [8]. А с 50-х годов при активном участии первооткрывателей гипотензивной системы апротинин тоже стал применяться в терапевтических целях как поливалентный пре-
парат "Trasylol" (фирма "Bayer") для подавления избыточного протеолиза.
Следующей вехой в истории открытия ККС явилась публикация [9], описывающая действие калликреина на изолированный участок тонкой кишки как проявление эффекта нового фактора, вызывающего сокращение гладкой мускулатуры кишечника. Верле совместно с Фреем установили, что КЛК способен расщеплять белок плазмы крови, кининоген, в результате чего образуется щелочной олигопептид, каллидин. Вскоре стало ясно, что именно каллидин, а не КЛК, является тем соединением, которое сокращает гладкую мускулатуру кишки и вызывает гипотензивный эффект. Различие между этими веществами отчетливо проявлялось по отношению к ингибитору: апротинин подавлял действие КЛК, но не калли-дина [8, 9]. Инактивация последнего происходила под действием высокомолекулярной фракции плазмы крови и экстракта из тканей, содержащих "кининазы", которые вызывали деградацию кал-лидина. В последующих публикациях Верле описал кининазы как пептидазы [10].
К середине 30-х годов были изучены основные химические и фармакологические свойства кал-лидина, который оказался первым детально исследованным представителем щелочных тканевых гормонов пептидной природы, названных "кининами". Таким образом, к этому времени стали известны основные функциональные факторы ККС: калликреин, кининоген, кинины, ки-ниназы.
В 1937 г. Е. Верле, основываясь на взаимодействии компонентов ККС, впервые постулировал принципиальную структуру системы, которая представлена на рис. 1.
Поразителен тот факт, что хотя продолжавшиеся в начале 40-х годов прошлого столетия и активно возобновившиеся в 60-90-х годах исследования существенно расширили представление о функционирования ККС, сегодня можно уверенно констатировать, что предложенная Е. Верле схема ее устройства до сих пор справедлива. Правильность этой концепции и заложенные в ней идеи стимулировали их собственное развитие и уже изначально определили нужное направление изучения этой сложной системы.
Последовательность, логику и развитие концепций, приводящих к пониманию структуры и организации ККС, достаточно легко проследить благодаря бережному отношению и сохранению традиций Мюнхенской школой как колыбели ККС. Огромный пласт исследований, проведенных до начала 90-х годов, обобщен в монографии "The Kal-likrein-Kinin System in Health and Disease" [11].
Независимо от работ Е. Верле бразильский патофизиолог М. Роша-е-Силва в 1949 г. обнаружил кинин, названный им брадикинином [12], кото-
Калликреин Кининазы
(протеиназа) (протеиназы)
-----Ингибиторы----
Кининоген -Кинины-»-Неактивные пептиды
(субстрат) Биологически
активные пептиды
Рис. 1. Историческая концепция организации калликреин-кининовой системы.
рый был вычленен из белка плазмы крови, бради-кининогена, под действием трипсина и протеи-наз из яда змей. Вскоре было показано [13], что брадикинин образуется из того же белка плазмы крови, что и каллидин, из чего можно было ожидать, что каллидин и брадикинин идентичны. Более поздние исследования показали [14], что в плазме крови присутствуют два содержащих идентичный кининовый участок кининогена (выско- и низкомолекулярный), которые служат субстратами для калликреина и некоторых других протеиназ, называемых кининогеназами.
Структура брадикинина была расшифрована в 1960 г. [15], а годом позже было определено строение каллидина [16]. Каллидин, состоящий из 10а.о., отличается от нонапептида брадикинина (Arg- Pro - Pro - Gly- Phe- Ser- Pro - Phe-Arg) наличием дополнительного ^-концевого остатка Lys.
Выяснение структуры кининов стало решающим этапом дальнейшего изучения ККС не только в Германии, но и в Латинской Америке, Японии и США. Накопленные к 1967 г. знания об этой системе, включающие исследования в области биохимии, физиологии, патофизиологии и фармакологии, были представлены в монографии, опубликованной в 1968 г. [17]. До этого времени Фрей, Краут и Верле описали полученные ими результаты в монографии "Kallikrein, Padu-tin" 1950 г. [8].
Важно отметить, что в 1952 г. Е. Верле установил, что апротинин подавляет также активность трипсина, химотрипсина и плазмина [17]. Те
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.