УСПЕХИ СОВРЕМЕННОЙ БИОЛОГИИ, 2011, том 131, № 3, с. 280-291
УДК 615.217; 615.214.31; 615.9:613.81; 615.9:613.81/83
КАННАБИНОИДЫ. НЕЙРОХИМИЯ И НЕЙРОБИОЛОГИЯ
© 2011 г. А.И. Головко
Региональный лечебно-диагностический медицинский центр "Бехтерев", Санкт-Петербург
E-mail: prgolovko@inbox.ru
Рассмотрена большая группа биологически активных веществ, воздействующих на каннабиноид-ные рецепторы - каннабиноиды. Представлены современные сведения об эндоканнабиноидных нейромедиаторных системах, о путях их модуляции и биологическом предназначении. Обсуждается химическая классификация лигандов каннабиноидных рецепторов, основы передачи сигнала в эндоканнабиноидных системах. Обосновывается ведущая роль нейрохимической и нейробио-логической составляющих в формировании синдрома зависимости от каннабиноидов. Изменения эндоканнабиноидных систем, кроме того, занимают важное место в патогенезе иных химических зависимостей. Поэтому модификация эндоканнабиноидных систем с помощью различных фармакологических средств представляется перспективным направлением профилактики и лечения как каннабиноидной наркомании, так и зависимостей от других психоактивных средств.
Ключевые слова: каннабиноиды, каннабиноидные рецепторы, эндоканнабиноидные нейромедиа-торные системы, нейрохимия и нейробиология, зависимости от каннабиноидов.
ВВЕДЕНИЕ
Каннабиноидами принято называть агонисты и антагонисты соответствующих рецепторов. Наиболее известными веществами данной группы считаются алкалоиды конопли Cannabis sativa, С. indica и других видов. Среди них Д9-тетрагид-роканнабинол (Д9-ТГК) обладает наибольшей биологической активностью. В последние годы синтезировано значительное количество агони-стов и антагонистов каннабиноидных рецепторов, многие из которых в химическом отношении значительно отличаются от алкалоидов конопли [42].
Злоупотребление препаратами конопли и синдром зависимости от каннабиноидов являются серьезной медицинской, социальной и экономической проблемой. Как известно, в структуре злоупотребления психоактивными веществами (ПАВ) использование каннабиса находится на первом месте. Так, по данным ВОЗ, число лиц, употреблявших каннабиноиды хотя бы один раз в год, в 2006-2007 гг. составило 165.6 млн человек, или 2.6% от общей численности населения планеты [113]. Впечатляют объемы производства запрещенных производных конопли. Судя по данным экспертов ВОЗ, в 2006 г. общая масса марихуаны, гашиша и масла каннабиса составила 41 400 т, в то время как в 2002 г. эта сумма равнялась 32 000 т [112, 113].
Актуальна эта проблема и для Российской Федерации. Распространенность каннабиноидной наркомании (на 100 тыс. населения) возросла в нашей стране с 10.8 в 2000 г. до 16.6 в 2007 г. [6]. В действительности количество лиц, употребляющих препараты конопли, значительно выше. Социологические исследования показывают, что в структуре наркотизма (т.е. немедицинского употребления запрещенных ПАВ) пробы марихуаны и гашиша занимают ведущее место, особенно среди молодежи [5].
В последние годы появились сообщения
0 включении синтетических каннабиноидов различной химической структуры в состав курительных смесей (Dream, Spice Gold, Spice Diamond, Zoom, Ex-ses, Pep Spice, Yucatan Fire и др.). Соединения 2-[(1Я^)-3-гидроксицикло-гексил]-5-(2-метилоктан-2-ил)фенол (СР 47497), (6аЯ, 10 аЯ) - 9 - (гидр оксиметил) -6.6 - д иметил- 3 -(2-метилоктан-2-ил)-6а,7,10,10а-тетрагидро-бензо[с]хромен-1-ол (HU 210), (нафталин-1-ил) (1-пентил-1Н-индол-3-ил)метанон (JWH1 018) и др. в 2009 г. включены в списки запрещенных наркотических средств в ряде стран, в том числе
1 Аббревиатура означает John W. Huffman. Под руководством профессора Дж.У. Хаффмана синтезированы сотни каннабиноидов различной химической структуры. Цель этих исследований - поиск соединений с максимально выраженным сродством к каннабиноидным рецепторам второго подтипа при минимальном аффинитете к рецепторам первого подтипа.
и в Российской Федерации [7]. Следует также добавить, что потребление производных конопли считается предиспонирующим фактором к развитию более тяжелых зависимостей (от опиатов/ опиоидов, амфетаминов, кокаина). Кроме того, прием каннабиноидов может провоцировать возобновление наркотизации героином, кокаином, амфетаминами и иными "тяжелыми" наркотиками.
Каннабиноиды (как агонисты, так и антагонисты каннабиноидных рецепторов) рассматриваются в качестве перспективных средств лечения ряда патологических состояний: нарушений обмена веществ, болевого синдрома, воспалительных и нейродегенеративных процессов, эпилепсии, психических заболеваний, наркомании, алкогольной и никотиновой зависимости и пр. [83]. Это объясняет появление в отечественной литературе ряда фундаментальных исследований, посвященных данной проблеме [1-3, 8].
В предлагаемом обзоре предпринята попытка обобщить современные представления об эндо-каннабиноидных нейромедиаторных системах, путях модуляции их состояния с помощью психоактивных веществ каннабиноидного ряда и других наркотических средств. Детализация представлений о нейрохимии и нейробиологии каннабинои-дов является необходимым условием для углубления представлений о механизмах формирования химических зависимостей. Это, в свою очередь, может способствовать совершенствованию моделей профилактики и лечения наркоманий, алкоголизма и иных химических зависимостей.
НЕЙРОХИМИЯ КАННАБИНОИДОВ
Эндогенные каннабиноидные нейромедиатор-ные системы, являющиеся основной мишенью каннабиноидов, относительно недавно стали предметом фундаментальных исследований ней-рохимиков, нейрофармакологов, наркологов и иммунологов. Обозначение систем происходит от названия экзогенного лиганда каннабиноидных рецепторов Д9-тетрагидроканнабинола (рисунок), наиболее активного алкалоида, выделенного из конопли (каннабиса) Cannabis sativa в 60-х гг. ХХ века [35, 76]. В конце 80-х гг. ХХ века сформировалось представление о наличии специфических каннабиноидных рецепторов [26], подразделяемых на два подтипа: СВ1- и СВ2-рецепторы [43, 68, 86]. Рецепторы СВ1 локализуются преимущественно в ЦНС, а рецепторы СВ2 - в периферических органах. СВ1- и СВ2-рецепторы принадлежат к семейству метаботропных, вклю-
чающему мускарино-чувствительные, дофаминовые, серотониновые, опиоидные, а- и Р-адре-нергические и др. Каннабиноидные рецепторы первого и второго подтипов клонированы в начале 90-х гг. [71, 80]. В эти же сроки в ЦНС и в периферических тканях идентифицированы эндогенные лиганды каннабиноидных рецепторов: арахидоноилэтаноламид (анандамид, агонист СВ1-рецепторов) [27] и 2-арахидоноилглицерол (агонист СВ2-рецепторов) [75] (рисунок). Учитывая структуру и происхождение данных веществ, целесообразно говорить о принадлежности их к липидным медиаторам, а также можно относить к эйкозаноидам.
Название анандамид (в переводе с санскрита "внутреннее блаженство") предложили сотрудники Иерусалимского университета [27, 77].
Анандамид претендует на роль нейроме-диатора, хотя и не отвечает всем необходимым критериям. К примеру, он не накапливается в си-наптических везикулах, а транспорт через мембрану протекает в виде пассивной диффузии [49]. В головном мозге крыс наиболее высокие концентрации анандамида выявлены в стриатуме и стволе, наименьшие - в мозжечке и коре. Между содержанием нейромедиатора в отдельных структурах и плотностью СВ1-рецепторов не всегда прослеживаются соответствия. В мозге млекопитающих определен и агонист СВ2-рецепторов 2-арахидоноилглицерол, но его аффинитет к рецепторам первого подтипа оценивается как очень низкий.
Механизмы синтеза и биодеградации анан-дамида и 2-арахидоноилглицерола до конца не выяснены [11]. Считается, что предшественником анандамида является ^арахидоноилфос-фатидилэтаноламин (синтезируется в пределах постсинаптической мембраны из арахидоновой кислоты и фосфатидилэтаноламина с участием фермента ^ацилтрансферазы, ионов кальция и протеинкиназы А). Гидролиз ^арахидоноилфос-фатидилэтаноламина инициирует фосфолипаза Б, активация которой, в свою очередь, развивается после высвобождения нейромедиаторов ацетил-холина, дофамина (ДА), глутамата, ГАМК и др. и воздействия их на соответствующие постсинап-тические рецепторы. Активированное состояние фосфолипазы Б достигается после связывания ее с гуаниннуклеотидсвязывающим белком (в-бел-ком). После воздействия нейромедиаторами на постсинаптическую мембрану происходит многократное повышение концентрации анандами-да. Сходное состояние развивается и в ответ на деполяризацию постсинаптической мембраны.
С,H
■5П11
Д9-Тетрагидроканнабинол
ин
\-/\-/У\/
Анандамид О
\=A=azv
2-арахидоноилглщерол
Аминоалкилиндол (Нафталин-1-ил)(1-пентил-1Н-индол-3-ил)метанон (JWH 018)
ОН
2-[(1К,38)-3-гидроксициклогексил]-5-(2-метилоктан-2-ил)фенол (CP 47497)
Неклассический каннабиноид CP 47497 и его производные
2-[(1К,3^)-3-гидроксициклогексил]-5-(2-метилгептан-2-ил)фенол (CP 47497)-С6)
2-[(1К,38)-3-гидроксициклогексил]-5-(2-метилдекан-2-ил)фенол (CP 47497)-С9)
. 2-[(Ш,38)-3-гидроксициклогексил]-5-(2-метилнонан-2-ил)фенол (CP 47497)-С8)
Структура некоторых каннабиноидов.
Анандамид начинает диффундировать к преси-наптической мембране, где взаимодействует с СВ1-рецепторами. Это приводит к изменениям высвобождения (экзоцитоза) различных нейро-медиаторов. Исходя из подобной последовательности событий анандамид именуют ретроградным нейротрансмиттером. 2-Арахидоноилглице-рол синтезируется из мембранных липидов с участием фосфолипазы С и липазы диацилглицерола. Прекращение действия анандамида достигается за счет его захвата (реаптейка) и биодеградации, катализируемой гидролазой амидов жирных кислот [57, 93].
Конституциональные особенности метаболизма анандамида представляют определенный интерес с позиций понимания наркологической болезни. Во-первых, они могут влиять на механизмы формирования аддикций как от агонистов СВ1-рецептров, так и от других неканнабиноид-ных и психоактивных веществ. Во-вторых, модификация обмена эндоканнабиноидных агонистов должна рассматриваться как перспективное направление в лечении наркомании, в первую очередь зависимости от каннабиса
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.