ХИМИЧЕСКАЯ ФИЗИКА, 2004, том 23, № 10, с. 38-41
РЕАКЦИОННАЯ СПОСОБНОСТЬ, КИНЕТИКА ХИМИЧЕСКИХ РЕАКЦИЙ, КАТАЛИЗ
УДК 541.124:541.115:547.416
КИНЕТИКА ТЕРМИЧЕСКОГО ПРЕВРАЩЕНИЯ НИКОРАНДИЛА
В ТВЕРДОЙ ФАЗЕ
© 2004 г. В. В. Чарский, В. В. Дубихин, Г. М. Назин
Институт проблем химической физики Российской академии наук, Черноголовка
Поступила в редакцию 13.01.2004
Термическое превращение никорандила представляет собой последвательное бимолекулярное замещение нитроэфирных групп атомами азота пиридинового кольца с образованием макромолеку-лярной соли четвертичного ониевого основания. Кинетика этой реакции в твердой фазе подчиняется закономерностям топохимических процессов с полихронными явлениями в начале и с сильным удержанием в конце реакции.
В работе [1] показано, что никорандил (2-нит-роксиэтилникотинамид),
^■^ОШСн2Сн2ОШ2,
N
будучи нагретым до 60-70°С, сравнительно быстро превращается в воднорастворимую ма-кромолекулярную соль четвертичного основания:
О
Сшсн2сн2-
N
N0-
+
О
Сшсн2сн2-
О
Сшсн2сн2ош2.
+Ш3-
п
Молекулярный вес соли достигает 40000. Такого рода полимеризация осуществляется благодаря наличию в молекулах исходного никорандила и промежуточных продуктов нуклеофильного и элкторфильного центров, а каждый элементарный акт роста цепи представляет собой реакцию замещения типа
ИСн^О2 + Ат
КСн2Дт+ + N03
характерную для взаимодействия нитроэфиров со слабыми основаниями [2].
Цель данной работы заключалась в кинетическом изучении реакции кватернизационной полимеризации 1, поскольку процессы такого рода в твердой фазе еще не исследовались. Работа представляет также некоторый прикладной интерес, так как никорандил является сравнительно новым лекарственным препаратом кардиологического действия с небольшим сроком годности (2 года), и было бы полезно знать, что происходит с ним за это время.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
Термическое превращение никорандила идет без потери массы твердого образца и сопровож-
дается слабым тепловыделением, которое при низких температурах опытов не фиксируется калориметрическим методом на приборах с чувствительностью 10-6 Вт и навесках вещества до 0.2 г. Поэтому кинетика этой реакции была изучена хроматографическим методом. Условия хромато-графирования: колонка 60 х 2 мм, наполнитель -силикагель с размером частиц 5 мкм, элюент нСС13/МеОн (25 : 1), скорость потока - 0.2 мл/мин, УФ-детектирование при 270 нм, объем удерживания - 280 мкл. Воспроизводимость определения концентрации составляет 2%. Линейная зависимость площади пика от концентрации соблюдается в интервале 0.2-5 мг/мл при использовании хлороформа в качестве растворителя. Время анализа - 3 мин. Методика позволяет отделить 1 от предполагаемых примесей или возможных продуктов органического типа, таких как 2-(3-пири-дил)-2-оксазолин или ^(2-гидроксиэтил)-нико-тинамид.
Исследование выполнено на образце 1, содержащем 0.3% н2О и около 0.1% неорганического нитрат-иона (по-видимому, примесь нитрата аммония), который был обнаружен методом ИКС. По данным хроматографического анализа примеси органических соединений в 1 отсутствовали.
Рис. 1. Кинетические кривые превращения 1 при 60-70°С (начальные участки). Температура, °С: 1 - 60, 2 - 65, 3 - 70.
Отдельные эксперименты были выполнены с образцами 1, содержащими 0.5 или 0.06% воды.
Реакцию изучали в атмосфере сухого воздуха (5% относительной влажности (ОВ) при комнатной температуре) или при фиксированной ОВ, которую задавали, вводя в сосуд рассчитанное количество воды. Реакцию проводили в сосудах объемом 10-100 мл, которые имели входную трубку диаметром 8 мм для загрузки вещества, капиллярный отвод для откачивания, серповидную мембрану для измерения давления паров воды и суженый отросток снизу, в который помещали 1 в количестве 10-50 мг. После термостатирования ампулу охлаждали, вскрывали и наливали в отросток 10-50 мл хлороформа. При этом оказалось, что 1 легко отделяется от полимерных продуктов и полностью переходит в раствор.
ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
Несмотря на трудоемкость анализов и необходимость проведения многократных измерений для получения точек на кинетической кривой, особенно при низких степенях превращения, хроматогра-фическая методика позволила выявить все особенности превращения 1 в твердой фазе и получить количественное их описание. Примеры кинетических кривых расходования 1 при различных температурах и разной продолжительности опытов показаны на рис. 1-3. Реакция имеет сложный характер. В самом начале наблюдается быстрый расход 1 - своего рода скачок скорости. Степень превра-
П, %
t, ч
Рис. 2. Полные кинетические кривые превращен-ния 1 при 60-70°С. Температура, °С: 1 - 60, 2 - 65, 3 - 70.
щения 1 в этом процессе зависит от температуры и имеет насыщающийся характер. При 70, 65, 60 и 50°С скачок имеет одинаковую величину и составляет 10-12% от исходного количества 1; при 40°С он равен 4%, при 30°С - 1%, при комнатной температуре быстрая начальная реакция отсутствует. Глубина превращения в первой, быстрой стадии и время ее завершения приведены в таблице.
После первичного скачка наблюдается период индукции (Tind), в течение которого распадается менее 2% вещества. Значения Tind представлены в таблице. Для температурной зависимости Tind, которая характеризуется очень высокой эффективной энергией активации, около 290 кДж/моль, получено выражение
log (Tind, ч) = -47.73 + 16405/T. (1)
Этапы термического превращения никорандила
Температура, °C Скачок Tind, ч Удержание (% остатка)
Длительность, ч Глубина реакции, %
30 1
40 4
50 24 12 1000 70
60 5 12 30 30
70 0.25 12 1.2 0
40
ЧАРСКИЙ и др.
П, % 30
25
20
15
10 ^
2
1
20 40
60
80 100
t, сут
Рис. 3. Термическое превращение 1 при 30-50°С за 100 суток. Температура, °С: 1 - 30, 2 - 40, 3 - 50.
Третий участок кинетической кривой представляет собой резкое ускорение с максимальной скоростью, в сотни раз превосходящей скорость на участке периода индукции. Заключительный этап реакции, который можно аппроксимировать уравнением 1-го порядка, характерен тем, что при температурах ниже 65°С реакция останавливается, не доходя до полного превращения 1. Такая остановка известна для реакций распада неорганических солей (см., например, работу [3]). Она называется эффектом удержания и имеет топохимичес-кую природу. Для 1 удержание равно 30% при 60°С и сразу увеличивается до 70% при 50°С.
Ни величина первичного скачка, ни длительность периода индукции не зависят от влажности 1 (до 0.5%) и присутствия нитрат-иона. Однако ОВ оказывает значительное влияние на т,па. При ОВ 75% период индукции сокращается при 60°С в 3 раза, а при 50°С - в 10 раз. Кроме того, в присутствии паров воды исчезает эффект удержания. Возобновление реакции на стадии удержания инициируется также простым растиранием частично прореагировавшего вещества. Так, например, образец, выдержанный при 50°С в течение 100 сут, т.е. до момента полной остановки реакции (см. рис. 3), после охлаждения и растирания в ступке прореагировал еще на 5% за 3 сут.
Кинетические особенности термического превращения 1 можно попытаться объяснить, используя общие представления о протекании реакций в твердой фазе и имеющиеся в литературе сведения о молекулярном строении кристаллов 1. В [4] показано, что молекулы 1 расположены в кристалле таким образом, что атомы N пиридиновых колец сближены с атомами С группы -СН2ОNО2 соседней молекулы на расстояние 0.3367 нм, меньшее, чем сумма ван-дер-ваальсовых радиусов атомов С и N (0.3484 нм). Таким образом, в кристалле существует своего рода заготовка будущей полимерной цепи. Участок со сближенными атомами N и С можно считать реакционным центром. Достаточно лишь небольшого перемещения молекул, чтобы по этим связям прошла реакция. В то же время известно, что скорость бимолекулярной реакции в вязкой среде или в твердом состоянии зависит от подвижности молекул. Поэтому в интактном кристалле реакция не идет, она может протекать только в местах нарушения кристаллической решетки, т. е. на поверхности кристалла или на дислокациях.
Начальный скачок с зависящей от температуры степенью превращения воспроизводит, по крайней мере формально, явление полихронной кинетики [5], которое было открыто при рекомбинации свободных радикалов в стеклах [6]. Полихронная кинетика свойственна диффузионно-контролируе-мым реакциям; ее причиной является неоднородность среды как по свойствам матрицы, в которой идет реакция, так и по распределению активных частиц в ее объеме. В кристалле никорандила хро-матронная кинетика тоже может быть связана с наличием мест, обладающих разной диффузионной ативностью. Определенную роль могут играть и указанные выше особенности молекулярного строения кристаллов 1. Если реакционный центр, связывающий две молекулы, лежит на поверхности кристалла, то реакция протекает легко. Если дислокация разделяет молекулы по месту реакционного центра, то реакция максимально затруднена. Между этими крайними случаями имеется набор промежуточных состояний, различающихся по энергии активации, необходимой для протекания реакции. Возможно, что предельная величина скачка (10-12%) соответствует суммарному содержанию разупорядоченной фазы, в которой реакция протекает быстрее, чем внутри микроблоков кристалла.
Следующие за скачком период индукции и стадия ускорения - это типичные элементы топохими-ческих процессов, отражающие зарождение очагов реакции на неактивной поверхности и распространение ее в глубь кристалла.
Сильное удержание, т.е. остановка реакции задолго до полного превращения вещества, может быть связано с обычным для процессов полимери-
3
5
0
зации явлением увеличения вязкости среды: по мере увеличения молекулярной массы продукт теряет подвижность, капсулирует реакционные центры и реакция останавливается. Такое объяснение согласуется с возобновлением процесса после растирания образца на стадии полной остановки реакции и влиянием паров воды, которые повышают степень превращения, наблюдаемую по расходу 1. Водораствоимые макромолекулы продукта увеличивают свою подвижность в адсорбированных слоях воды и перемешиваются.
Полученны
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.