РАДИАЦИОННАЯ БИОЛОГИЯ. РАДИОЭКОЛОГИЯ, 2013, том 53, № 5, с. 459-467
УДК [57+61]::539.1.04:615.849
КЛАССИФИКАЦИЯ ПРОТИВОЛУЧЕВЫХ СРЕДСТВ КАК ОТРАЖЕНИЕ СОВРЕМЕННОГО СОСТОЯНИЯ И ПЕРСПЕКТИВЫ РАЗВИТИЯ РАДИАЦИОННОЙ ФАРМАКОЛОГИИ © 2013 г. М. В. Васин*
Научно-исследовательский испытательный центр (авиационно-космической медицины и военной эргономики)
ЦНИИ МО РФ, Москва
К противолучевым препаратам относятся лекарственные средства, снижающие проявления радиационного поражения организма при применении их до облучения или в ранние сроки после него. Сложившаяся к настоящему времени классификация противолучевых средств отражает историю формирования и текущего состояния радиационной фармакологии, наиболее значимые вехи скрининга противолучевых средств среди веществ различных фармакологических групп и теоретические представления о механизме их противолучевого эффекта. Предлагается следующая классификация: 1) радиопротекторы — противолучевые препараты, осуществляющие противолучевое действие на физико-химическом и биохимическом уровне, препятствуя реализации "кислородного эффекта" как радиобиологического феномена в процессе поглощения энергии ионизирующего излучения, прежде всего, при радиолизе ДНК; 2) радиомитигаторы — противолучевые препараты, которые реализуют свой эффект на системном уровне путем ускорения пострадиационного восстановления радиочувствительных тканей через активацию ряда провоспалительных сигнальных путей и усиление секреции гемопоэтических ростовых факторов, применяемые, в том числе, в ранние сроки после облучения до развития клинических проявлений картины острого лучевого поражения в качестве лекарственных средств неотложной и ранней терапии радиационных поражений; 3) радиомодуляторы — лекарственные средства и пищевые добавки, повышающие резистентность организма к действию неблагоприятных факторов среды, включая ионизирующее излучение, со снижением риска его канцерогенного эффекта и преждевременного старения биообъекта, посредством модуляции генной экспрессии, в том числе через "субстратное" обеспечение адаптационных сдвигов, влекущих за собой повышение антиоксидантной защиты организма; 4) лекарственные средства для защиты от инкорпорации в организм техногенных радионуклидов; 5) лекарственные препараты, предотвращающие (купирующие) проявления первичной реакции на облучение.
Классификация, противолучевые средства, радиопротекторы, радиомитигаторы, радиомодуляторы. БО1: 10.7868/80869803113050160
К противолучевым средствам можно отнести фармакологические препараты, которые при применении до или в ближайшие время после облучения способны снизить тяжесть проявления лучевого поражения организма.
С момента открытия феномена "химической защиты" организма от поражающего действия ионизирующего излучения [1] и последующего развития радиационной фармакологии предложенные классификации противолучевых препаратов [2—10] отражают наиболее значимые исторические вехи по скринингу противолучевых средств среди различных групп фармакологических препаратов и определенные стадии формирования теоретических представлений о возможных механизмах реализации их действия.
* Адресат для корреспонденции: 125284 Москва, ул. Поликарпова, 10, Российская медицинская академия последипломного образования Минздрава России, каф. "Медицина катастроф"; e-mail: mikhail-v-vasin@yandex.ru.
Совершенствование классификации и ее современное состояние тесно связаны с работами П.П. Саксонова [2, 3], внесшего в нее позиции клинической фармакологии, прежде всего с учетом вопросов практического применения радиопротекторов. Для систематизации противолучевых препаратов им было предложено объединить их в три группы по целевому назначению:
1. Препараты, предназначенные в качестве медицинских средств индивидуальной защиты от сравнительно кратковременного внешнего воздействия ионизирующего излучения при большой мощности дозы при радиационных катастрофах.
2. Лекарственные вещества, предназначенные в качестве средств повышения радиорезистентности организма в условиях длительного низкоинтенсивного воздействия ионизирующего излучения.
3. Средства профилактики и раннего лечения местных лучевых поражений здоровых тканей при клинической радиотерапии онкологических больных.
В зависимости от целевого назначения противолучевых препаратов к ним предъявляются различные требования по противолучевой эффективности, продолжительности действия, их переносимости и побочным эффектам при однократном и повторном применении.
Подобное деление затрагивает не только различный характер фармакодинамики данных групп противолучевых соединений, но принципиально разные механизмы теоретически возможного повышения радиорезистентности организма с помощью фармакологических средств.
На этой основе [11] была предложена ниже представленная унификация принципов формирования классификации противолучевых соединений с модернизацией ее терминологии и диффе-ренциацей основных дефиниций по механизму реализации действия противолучевых препаратов:
1) радиопротекторы (radioprotectors, "chemical protection") — противолучевые препараты, осуществляющие противолучевое действие на физико-химическом и биохимическом уровне, препятствуя реализации "кислородного эффекта" как радиобиологического феномена в процессе поглощения энергии ионизирующего излучения, прежде всего, при радиолизе ДНК;
2) радиомитигаторы (radiomitigators) — противолучевые препараты, которые реализуют свой эффект на системном уровне путем ускорения пострадиационного восстановления радиочувствительных тканей через активацию ряда про-воспалительных сигнальных путей и усиление секреции гемопоэтических ростовых факторов, применяемые, в том числе, в ранние сроки после облучения до развития клинических проявлений острого лучевого поражения как лекарственные средства неотложной и ранней терапии радиационных поражений;
3) радиомодуляторы (radiomodulators, "biological protection") — лекарственные средства и пищевые добавки, повышающие резистентность организма к действию неблагоприятных факторов среды, включая ионизирующее излучение со снижением риска его канцерогенного эффекта и сокращения биологического возраста, посредством модуляции генной экспрессии, в том числе через "субстратное" обеспечение адаптационных сдвигов, влекущих за собой повышение антиокси-дантной защиты организма;
4) лекарственные средства для защиты от инкорпорации в организм техногенных радионуклидов;
5) лекарственные препараты, предотвращающие (купирующие) проявления первичной реакции на облучение.
Радиопротекторы — противолучевые препараты, реализация противолучевого действия которых происходит на клеточном уровне во время быстро протекающих радиационно-химических реакций в процессе поглощения энергии ионизирующего излучения путем частичной нейтрализации "кислородного эффекта" как радиобиологического феномена, прежде всего при радиолизе ДНК.
Время реализации противолучевого действия радиопротекторов наступает с момента поступления вещества в ткани и ограничено, как правило, 1—3 ч, что определяется достаточно большой скоростью их метаболизма в организме. Преимуществом радиопротекторов является их способность быстро (за несколько минут) повышать устойчивость организма к действию радиации и наличие высоких противолучевых свойств, в том числе, при воздействии радиации в сверхсмертельных дозах (до 10—15 Гр), которых нет у других групп противолучевых препаратов.
Важной общей характеристикой противолучевых препаратов является выраженная способность снижения тяжести лучевого поражения при их применении, теоретически ограниченная определенным порогом, связанным с возможностями модификации радиочувствительности клеток и в целом организма животных и человека.
Радиозащитный эффект радиопротекторов не может превышать по своей выраженности радио-сенсибилизирующего действия кислорода, растворенного в тканях, который способен увеличивать лучевое поражение клеток в 2—3 раза.
Так как действие радиопротектора по своей направленности является конкурентным по отношению к радиобиологическому эффекту ионизирующего излучения, противолучевую активность веществ характеризуют фактором уменьшения дозы (ФУД), представляющим собой отношение сред-несмертельной дозы (СД50) облучения в опытной группе (с применением средств защиты) к СД50 радиации для контрольной на облучение группы. Данный показатель представляется наиболее информативным для сравнительной количественной оценки потенциальных возможностей противолучевых препаратов, поскольку в определенной степени отражает пределы проявления их "внутренней активности" по Ariens [12].
Роль кислорода в реакциях с радикалом ДНК достаточно выражена, и его эффект радиосенсибилизации состоит, в основном, в снижении эндогенной защиты ДНК глутатионом и белками ("кислородный эффект"). Механизм радиопротекторов достигается либо снижением содержания кислорода в клетке фармакологическим пу-
тем, либо прямым участием тиольных групп молекул серосодержащих радиопротекторов в конкурентных реакциях с кислородом за радикал ДНК, в также за счет ее конформационных изменений в виде "сжатой пружины" под воздействием дисульфидов аминотиолов с помощью диами-новой связи, препятствующей доступу кислорода к наиболее уязвимым участкам ДНК [13].
Теоретически препятствием для пролонгации их специфического действия служит тот факт, что реализация противолучевого эффекта на уровне клетки неизбежно сопровождается развитием резкого изменения ее функционального состояния, которое описано в радиобиологической литературе как "биохимический" шок [14]. Ранее это явление было открыто Насоновым и Александровым [15] как неспецифическая реакция клетки на повреждающее воздействие, названное ими "паранекрозом".
Такое состояние при обычной температуре тела теплокровных животных может поддерживаться только определенное время и завершается либо развитием адаптивных реакций, расширяющих возможности жизнедеятельности клетки в новых условиях, либо необратимыми сдвигами, ведущими к ее гибели. Развитие "биохимического" шока по гипотезе З. Бака [14] является необходимым условием для реализации п
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.