РОССИЙСКИЙ ИММУНОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2013, том 7(16), № 1, с. 27-34
ОБЗОР
КЛИНИЧЕСКАЯ ИММУНОХИМИЯ КАНЦЕРОГЕНЕЗА: НОВЫЕ ЗАДАЧИ И ПЕРСПЕКТИВЫ
© 2013 г. А.Н. Глушков
Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт экологии человека Сибирского отделения РАН, г. Кемерово, Россия
Поступила: 23.11.2012. Принята: 04.02.2013
В статье обоснованы перспективные направления развития клинической иммунохимии канцерогенеза: 1) изучение особенностей образования антител к низкомолекулярным органическим соединениям при заболеваниях человека, возникающих под воздействием химических генотоксических факторов окружающей среды; 2) изучение взаимосвязей между индивидуальным характером образования антител к низкомолекулярным ксено-и эндобиотикам и активностью ферментов биотрансформации, ферментов репарации ДНК, цитокиновым статусом организма, гаплотипа главного комплекса гистосовместимо-сти; 3) разработка новых средств доклинической (в фазе инициации) иммунодиагностики и иммунопрофилактики злокачественных опухолей и врождённых пороков развития плода.
Ключевые слова: иммунохимия, антитела, химические канцерогены
ВВЕДЕНИЕ
Основные усилия онкоиммунологов в прошлом столетии были сосредоточены на исследованиях взаимодействия иммунной системы и опухоли (опухолевой клетки) с целью разработки средств иммунодиагностики и иммунотерапии злокачественных новообразований. Были достигнуты значительные успехи в понимании механизмов клеточных и гуморальных противоопухолевых реакций, а также механизмов иммуносупрессии и ускользания опухоли от цитотоксического действия иммунокомпетентных клеток. Применение моноклональных антител (АТ) привело к созданию широкого спектра методов иммуноанализа опухолевых маркеров (антигенов) и препаратов для пассивной иммунотерапии. При некоторых онкологических заболеваниях успешно применяется противоопухолевые вакцины как средства активной иммунотерапии.
Однако проблема иммунопрофилактики опухолей до сих пор остаётся нерешённой. При том, что ещё в 30-е годы прошлого века Creech H. et al. показали, что иммунизация
Адрес: 650065, г. Кемерово, проспект Ленинградский, 10. E-mail: ssheremetova@rambler.ru
животных конъюгатами химических канцерогенов (КГ) с белком приводит к появлению в сыворотке крови соответствующих анти-КГ АТ и к некоторому торможению развития опухолей под воздействием этих КГ веществ [1, 2]. Они же впервые провозгласили новый подход к иммунопрофилактике рака путём применения анти-КГ вакцин. Вместе с тем, результаты некоторых исследований показали, что активные иммунные реакции на КГ могут приводить не к торможению, а к стимуляции канцерогенеза. Curtis G. еt al. обнаружили, что при введении КГ опухоли возникают быстрее и в больших количествах у животных с наибольшими уровнями анти-КГ АТ в сыворотке крови [3]. Кроме того, наличие молекул КГ в составе предполагаемых к тому времени вакцин (белковых конъюгатов) полностью исключаю возможность их применения в качестве средств профилактики у человека.
Развитие этого направления онкоиммуно-логии на первом этапе сдерживалось следующими факторами:
— отсутствием теории о механизмах образования и действия анти-КГ АТ, основанной на убедительных результатах экспериментальных и клинических исследований;
— неразвитой методической базой: отсутствием высокочувствительных методов
анализа АТ и технологий, позволяющих синтезировать потенциально пригодные для человека препараты анти-КГ вакцин.
Большой вклад в создание теории о механизмах образования и действия АТ к КГ внесли И.Е. Ковалёв и соавторы. Обобщив известные (в том числе и собственные) результаты, они разработали концепцию иммунохими-ческого гомеостаза [4, 5]. В её основу заложено понимание эволюционной и функциональной схожести и взаимовлияния двух систем реагирования на низкомолекулярные органические соединения — биохимической и иммунной. Иммунохимический гомеостаз формируется рядом последовательных реакций. Низкомолекулярные ксенобиотики (КБ), попадая в организм, индуцируют повышение активности ферментов (цитохромов Р-450), превращающих их в реакционные метаболиты. Избытки метаболитов ковалентно присоединяются к макромолекулам организма (ДНК к белкам) и становятся гаптенами, т.е. приобретают способность индуцировать синтез соответствующих специфических АТ. АТ связывают КГ, вследствие чего активность ферментов снижается. В ответ на образование «первых» АТ к КГ происходит индукция «вторых», анти-АТ (антиидиотипических АТ), которые подавляют синтез «первых». Аналогично в онтогенезе происходит адаптация к низмолекулярным эндобиотикам (ЭБ): стероидам, жирорастворимым витаминам, проста-гландинам.
Таким образом, согласно предложенной концепции все звенья иммунохимической адаптации организма к низкомолекулярным соединениям выполняют физиологические функции. Однако, накопившиеся в последнее время данные позволяют утверждать, что иммунохимический гомеостаз достижим не всегда. Очевидно, что воздействие геноток-сических КБ, реализованное в образовании злокачественных опухолей и врожденных пороков развития плода, является следствием нарушения этого гомеостаза.
В соматических клетках взрослых людей и новорождённых постоянно обнаруживаются аддукты КГ с ДНК и их уровень, как правило, ассоциирован с генетическими полиморфизмами ферментов биотрансформации и ферментов репарации ДНК [6—10]. Это свидетельствует о том, что образование реактивных метаболитов КГ зависит не только, а может быть и не столько от индуцибельно-
сти ферментов биотрансформации и репарации ДНК, а сколько от аллельных вариантов кодирующих их генов с высокой или низкой активностью. А также о том, что АТ к КГ, по крайней мере, не всегда выводят их из организма.
В сыворотке крови и здоровых людей, и больных раком обнаружены АТ к КГ и их аддуктам с ДНК [11 — 18]. В сыворотке крови больных раком обнаружены антиидиотипи-ческие АТ, в том числе при одновременном наличии «первых» АТ к КГ [14]. Во-первых, это не согласуется с широко распространённым мнением о том, что химические канцерогены оказывают иммуносупрессивное действие, коль скоро иммунная система реагирует образованием АТ на низкомолекулярные (а значит и неиммуногенные) соединения. Во-вторых, это противоречит концепции И.Е. Ковалёва об угасании иммунного ответа на КГ под воздействием антиидиотипических АТ.
И наконец, появились первые данные о возможной способности АТ человека стимулировать патогенные эффекты КГ. Было обнаружено увеличение количества хромосомных аберраций в лимфоцитах периферической крови у рабочих углеперерабатываю-щих предприятий при повышении уровня сывороточных АТ класса А, специфичных к бензо[а]пирену [19]. Этот результат соответствует данным модельных экспериментов in vitro и in vivo о том, что секреторные АТ связывают КГ окружающей среды на апикальной поверхности эпителиальных тканей и препятствуют их проникновению в клетки и среды организма, проявляя тем самым защитные свойства. Напротив, циркулирующие в плазме АТ в непосредственной близости от базальной поверхности эпителия создают дополнительный градиент для КГ, усиливают их транспорт во внутренние среды организма (при этом в клетках эпителия повышается количество реакционных метаболитов канцерогенов) и тем самым способны стимулировать канцерогенез [20 — 22].
Кроме того выяснилось, что у беременных женщин с врождёнными пороками развития плода [23] значительно повышается соотношение уровней АТ к бензо[а]пирену и к стероидным гормонам (эстрадиолу и прогестерону). Эти изменения были ассоциированы с генетическими полиморфизмами ферментов биотрансформации CYP1A2, GSTT1 и GSTM1.
Рис. Место и роль антител в иммунохимическом дисбалансе при канцерогенезе и тератогенезе
Взяв за основу концепцию И.Е. Ковалева, с учётом приведённых в настоящей статье данных и ранее высказанных предложений [24 — 26], попытаемся представить место и роль АТ к низкомолекулярным КБ и ЭБ в иммунохимическом гомеостазе и в его нарушениях при канцерогенезе с помощью следующей схемы (рис.).
Генетически детерминированный дисбаланс активности ферментов I и II фазы биотрансформации и ферментов репарации ДНК приводит к образованию избытков метаболитов КБ и/или ЭБ и их аддуктов с ДНК и белками. Низкомолекулярные соединения в составе макромолекулярных комплексов представляют собой гаптены, т.е. приобретают способность индуцировать синтез специфичных АТ. Чем более выражен биохимический дисбаланс, тем больше вероятность образования аддуктов и образования АТ.
Количество АТ, их эффинность и изотопическая принадлежность определяются индивидуальным набором молекул главного комплекса гистосовместимости (HLA) и уровнями интерлейкинов (1Ь), которые также генетически детерминированы. В ответ на появле-
ние «первых» АТ к КБ и/или ЭБ образуются антиидиотипические АТ (тоже под контролем HLA и 1Ь), которые могут угнетать или стимулировать синтез «первых» АТ.
Таким образом, вероятность и характеристики иммунной реакции на КБ и ЭБ, (т.е. функции АТ) зависят от множества экзогенных (количество и спектр химических веществ окружающей среды) и эндогенных факторов. Если индивидуальный «набор» эндогенных факторов обеспечивает образование в основном секреторных АТ, то они препятствуют проникновению КБ в организм, образование реактивных метаболитов и аддуктов замедляется, снижается вероятность соматических мутаций и возникновения опухолей и врождённых пороков развития плода. В этом случае АТ выполняют физиологические (+) функции, т.е. поддерживают иммунохими-ческий гомеостаз. Если образуются в основном АТ, циркулирующие в сыворотке крови, транспорт КБ через поверхностный эпителий может усиливаться, т.е. возрастёт вероятность его злокачественный трансформизм. В этом случае АТ выполняют патологические ( — ) функции.
Образование АТ к ЭБ также зависит от множества экзогенных факторов (КБ индуцируют активность ферментов биотрансформации ЭБ) и генетически детерминированных эндогенных факторов. Такие АТ предположительно могут влиять на образование геноток-сических метаболитов ЭБ и, с большой вероятностью, на физиологические функции ЭБ, модулируя их перераспределение по ор
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.