научная статья по теме КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ АНАЛИЗ ВЗАИМОСВЯЗИ «СТРУКТУРА-АКТИВНОСТЬ» ИНГИБИТОРОВ ЦИКЛООКСИГЕНАЗЫ-2 СРЕДИ ПРОИЗВОДНЫХ ТЕТРАГИДРО-2Н-ИЗОИНДОЛА Химия

Текст научной статьи на тему «КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ АНАЛИЗ ВЗАИМОСВЯЗИ «СТРУКТУРА-АКТИВНОСТЬ» ИНГИБИТОРОВ ЦИКЛООКСИГЕНАЗЫ-2 СРЕДИ ПРОИЗВОДНЫХ ТЕТРАГИДРО-2Н-ИЗОИНДОЛА»

БИОХИМИЯ, 2015, том 80, вып. 1, с. 96 - 110

УДК 544.165;615.22

КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ АНАЛИЗ ВЗАИМОСВЯЗИ «СТРУКТУРА-АКТИВНОСТЬ» ИНГИБИТОРОВ ЦИКЛООКСИГЕНАЗЫ-2 СРЕДИ ПРОИЗВОДНЫХ ТЕТРАГИДРО-2Н-ИЗОИНДОЛА

© 2015 В.Р. Хайруллина1*, А.Я. Герчиков1*, А.А. Лагунин2,3, Ф.С. Зарудий4

1 Башкирский государственный университет, химический факультет, 450076 Уфа, ул. Заки Валиди, 32; факс: +7(347)229-9707, электронная почта: gerchikov@inbox.ru, Veronika1979@yandex.ru

2 Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова, 117997 Москва, ул. Островитянова, 1; факс: +7(495)434-1422 3 НИИ биомедицинской химии им. В.Н. Ореховича, 119121 Москва, ул. Погодинская, 10, стр. 8; факс: +7(499)245-0857, электронная почта: alexey.lagunin@ibmc.msk.ru

4 Башкирский государственный медицинский университет, 450000 Уфа, ул. Ленина, 3; факс: +7(347)272-3751, электронная почта: zarudii.f@yandex.ru

Поступила в редакцию 07.05.14 После доработки 10.07.14

С использованием программы вЦ^АЯ выполнен количественный анализ взаимосвязи между структурой и эффективностью ингибирования каталитической активности циклооксигеназы-2 двадцатью шестью производными 4,5,6,7-тетрагидро-2Н-изоиндола, 2,3-дигидро-1Н-пирролизина и бензотиофена в концентрационном интервале значений 0,6—700,0 нмоль/л величины 1С50. На основе ММА- и рМА-дескрипторов, а также их сочетания построено шесть статистически значимых консенсус-моделей прогноза численных значений 1С50, характеризующихся высокой точностью прогноза для структур обучающих и тестовой выборок. С помощью той же программы определены фрагменты структур ингибиторов ЦОГ-2, способные усиливать и ослаблять целевое свойство. Эта информация может быть учтена при молекулярном дизайне новых ингибиторов ЦОГ-2. Показано, что в большинстве случаев выявленное с использованием вЦ^АЯ влияние фрагментов структур на ингибирующую активность исследованных соединений совпадает с результатами экспертной оценки их влияния на основе известных экспериментальных данных, что может быть использовано для оптимизации структур с целью изменения величины их биологической активности.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: ингибиторы циклооксигеназы-2, р8АЯ-модели, вШАЯ, РМА- и ММА-дескрипто-ры, анализ взаимосвязи «структура—активность».

Циклооксигеназа представляет собой гемсо-держащий фермент, катализирующий реакцию превращения арахидоновой кислоты в проста-гландин Н2 [1—7]. Фермент содержит два активных центра: 1) циклооксигеназный сайт, в котором арахидоновая кислота превращается в прос-тагландин в2; 2) гем, обладающий пероксидаз-

ной активностью и способствующий превращению простагландина в2 в простагландин Н2 [1, 2, 4, 5].

Существуют две гомологичные друг другу на 60% изоформы циклооксигеназы: циклооксиге-наза-1 (ЦОГ-1) и циклооксигеназа-2 (ЦОГ-2) [1, 2, 4, 5]. ЦОГ-1 является конститутивным фер-

Принятые сокращения: ЦОГ-1 — циклооксигеназа-1, ЦОГ-2 — циклооксигеназа-2, QSAR (Quantitative Structure—Activity Relationships) — количественная взаимосвязь «структура—активность», GUSAR (General Unrestricted Structure—Activity Relationships) — общая универсальная взаимосвязь «структура—активность», MNA (Multilevel Neighbourhoods of Atoms) — многоуровневые атомные окрестности, QNA (Quantitative Neighborhoods of Atoms) — количественные атомные окрестности, IC50 (half inhibition concentration) — концентрация полумаксимального ингибирования, pIC50 — отрицательный десятичный логарифм величины IC50.

* Адресат для корреспонденции.

ментом и, соответственно, присутствует в тканях практически повсеместно [1, 2, 4, 5]. В тромбоцитах она обеспечивает превращение арахидоновой кислоты в тромбоксан [1, 4, 5]. Ингибирование каталитической активности ЦОГ-1 при приеме неселективных нестероидных противовоспалительных препаратов приводит к повреждению стенки желудка и развитию язв [1, 3—7]. ЦОГ-2 в обычных условиях присутствует в мозге и корковом слое почек [1, 2, 4, 5]. В других тканях ЦОГ-2 индуцируется при воспалении [2, 5]. Имеются экспериментальные доказательства участия ЦОГ-2 в канцерогенезе кишечника и молочных желез, полученные на животных моделях с применением неселективных и селективных ингибиторов ЦОГ-2 [2, 6, 7]. В частности повышенный уровень ЦОГ-2 обнаруживается более чем у 50% пациентов со злокачественной опухолью молочной железы, простаты и т.д. [6, 7]. В этой связи поиск эффективных и вместе с тем селективных ингибиторов ЦОГ-2 является актуальной задачей медицинской химии и фармакологии.

В настоящее время накоплен значительный объем экспериментальных данных по эффективности ингибирования изоформ ЦОГ разными классами биологически активных соединений [1—7]. Это позволяет использовать методы виртуального скрининга, базирующиеся на анализе взаимосвязей «структура—активность» — (Q)SAR (Quantitative Structure—Activity Relationships) для целенаправленного поиска новых природных и синтетических гетероциклических соединений с выраженной селективностью в отношении ЦОГ-2. Методы, реализующие подходы QSAR, позволяют уже на досинтетической стадии создания потенциальных лекарственных соединений количественно предсказывать их биологическую активность [8—13]. Актуальность данных исследований обусловлена тем, что в арсенале современной фармакологии находится несколько тысяч разных видов биологической активности [12, 13]. В этих условиях экспериментальное изучение фармакологического профиля новых потенциальных лекарственных средств в различных модельных системах in vitro и in vivo без привлечения методов компьютерной химии представляет собой задачу, требующую значительных временных и финансовых затрат [12]. Другой не менее актуальной задачей является целенаправленный молекулярный дизайн новых потенциальных ингибиторов ЦОГ-2 на основе их структурных аналогов. Рациональным путем ее решения является структурный анализ биологически активных соединений для определения в них структурных фрагментов, снижающих или повышающих био-

логическую активность. Создание QSAR-моде-лей, описывающих и визуализирующих вклад различных частей исследуемых молекул в изменение величины биологической активности, может стать основой для оптимизации и рационального конструирования новых биологически активных соединений, в т.ч. ингибиторов ЦОГ-2. Традиционно в таких работах используют методы молекулярного моделирования и 3D-QSAR [12, 13].

Целью настоящей работы было построение и валидация QSAR-моделей селективных ингибиторов ЦОГ-2 для производных тетрагидро-2Н-изоиндола, 2,3-дигидро-1Н-пирролизина и бен-зотиофена на основе двухмерного представления их структурной формулы, а также анализ влияния атомов и функциональных групп на эффективность ингибирования каталитической активности ЦОГ-2 с использованием созданных QSAR-моделей.

МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Количественный анализ взаимосвязей «структура—активность» ингибиторов ЦОГ-2 проводили с использованием компьютерной программы GUSAR (General Unrestricted Structure-Activity Relationships) [13-18]. Подходы, реализованные в программе GUSAR, являются достаточно новыми в QSAR-моделировании. Они сочетают в себе идеологию как SAR-, так и традиционных 2D-QSAR-методов. В связи с этим для объективного понимания результатов нижеописанных исследований следует дать краткое описание возможностей данной программы и идеологию построения в ней количественных взаимосвязей «структура-активность».

Краткое описание программы GUSAR. В GUSAR для построения (Q^AR-моделей используется метод самосогласованной регрессии [16]. Описание структуры и вычисление регрессионных коэффициентов с целью дальнейшего построения QSAR-моделей для прогноза количественных величин основано на использовании двух типов подструктурных дескрипторов атомных окрестностей: MNA (Multilevel Neighborhoods of Atoms) и QNA (Quantitative Neighborhoods of Atoms) [15, 16]. Их расчет осуществляется программой GUSAR автоматически из структурных формул химических соединений с учетом валентности и парциальных зарядов содержащихся в них атомов, но без указания специфики типов связи. MNA-дескрипторы генерируются на основе структурной формулы химических соединений без использования какого-либо заранее составленного списка структур-

ных фрагментов [11—13]. На основе MNA-деск-рипторов с использованием В-статистики, рассчитанной по алгоритму, реализованному в программе PASS (Prediction of Activity Spectra for Substances), осуществляется прогноз спектра биологической активности химического соединения [11, 15, 16]. Результаты прогноза, представленные в виде списка видов биологической активности с оценкой вероятности их проявления, являются переменными для расчета регрессионных коэффициентов. Регрессионное уравнение, построенное на основе MNA-дескрипто-ров, отражает специфику действия соединения, но не отражает в явном виде физико-химические параметры химических соединений [15, 16].

Для вычисления QNA-дескрипторов используются значения потенциала ионизации и сродства к электрону каждого атома молекулы. Они рассчитываются с учетом связей между всеми атомами структуры. Таким образом, QNA-дескрипторы с одной стороны описывают каждый атом молекулы, а с другой зависят от строения молекулы в целом [16]. Значения QNA-дескрипторов являются базовой информацией для расчета 2D полиномов Чебышева, которые в дальнейшем используются в качестве переменных для построения регрессионного уравнения, учитывающего как специфику, так и физико-химические свойства каждого атома, входящего в обучающую выборку [16]. Следует отметить, что программа способна строить QSAR-модели как опираясь исключительно на один из этих типов дескрипторов, так и на их сочетание в консен-сусном подходе [15, 16]. При этом, исходя из идеологии консенсусного подхода, модели количественного прогноза биологической активности по каждому из данных типов дескрипторов рассчитываются независимо друг от друга. Примеры готовых QSAR-моделей GUSAR по предсказанию токсических эффектов химических соединений, которыми можно свободно воспользоваться, представлены в интернете на веб-сайте: http://www.way2drug.com/GUSAR.

Программа GUSAR позволяет создавать QSAR-модели, а такж

Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.

Показать целиком