КООРДИНАЦИОННАЯ ХИМИЯ, 2007, том 33, № 4, с. 264-267
УДК 541.49:615.33
КОМПЛЕКСООБРАЗОВАНИЕ АЛЮМИНИЯ(Ш) С АМПИЦИЛЛИНОМ, АМОКСИЦИЛЛИНОМ И ЦЕФАЛЕКСИНОМ
© 2007 г. В. Г. Алексеев, В. Г. Замыслов
Тверской государственный университет Поступила в редакцию 13.03.06 г.
Методом рН-метрического титрования исследовано взаимодействие А1(Ш) с анионами ампициллина, амоксициллина и цефалексина (Ъ) в водном растворе при 20°С и ионной силе 0.1 (ККО3). В слабокислой среде образуются комплексы состава А1(ОН)Ъ и А1(ОН)2Ъ. Построены диаграммы распределения комплексных форм А1(Ш) в зависимсти от рН. Определены константы образования комплексов.
Ион А13+ благодаря малому радиусу и большому заряду является мощным комплексообразовате-лем. Изучены многочисленные комплексные соединения А1(Ш) с неорганическими [1] и органическими [2, 3] лигандами, имеющие высокую устойчивость и преимущественно ионный характер связи металл-лиганд. Соединения алюминия широко распространены, некоторые входят в состав лекарственных средств (альмагель, фосфалюгель, маа-локс, гавискон) [4]. В то же время есть сведения о том, что избыток алюминия в организме может быть причиной серьезных заболеваний [4, 5]. Все это вызывает интерес к изучению взаимодействия
Металлокомплексы Р-лактамных антибиотиков (пенициллинов и цефалоспоринов) остаются мало изученной областью бионеорганической химии [7]. Лигандные свойства анионов Атр-, Ахп-и Срх- до сих пор исследованы только в отношении некоторых ионов ^-элементов (Со2+, №2+, Си2+, Zn2+ и Cd2+), для которых обнаружено образование комплексов состава МЪ и М(ОН)Ъ [8-20]. Каких-либо литературных данных по исследованию комплексообразования Ъ с А1(Ш) нам найти не удалось.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
Для проведения экспериментов использовали тригидрат ампициллина нАтр • 3Н2О (Ферейн, Рос-
А1(Ш) с лекарственными веществами. Цель настоящей работы - исследование взаимодействия А1(Ш) с в-лактамными антибиотиками [6], применяемыми для лечения различных инфекционных заболеваний: ампициллином (НАтр, 6-(2-амино-2-фенил-ацетамидо)-3,3-диметил-7-оксо-4-тиа-1-аза-бицик-ло[3.2.0]-гептан-2-карбоновая кислота), амокси-циллином (НАхп, 6-(2-амино-2-(4-гидроксифенил)-ацетамидо)-3,3-диметил-7-оксо-4-тиа-1-аза-бицик-ло[3.2.0]гептан-2-карбоновая кислота) и цефалек-сином (НСрх, 7-(2-амино-2-фенилацетиламино)-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]-окт-2-ен-карбоновая кислота).
сия), тригидрат амоксициллина НАхп • 3Н2О и моногидрат цефалексина НСрх • Н2О (Hemofarm, Югославия). Анализ показал, что содержание основного вещества в препаратах составляло не менее 99%. Раствор №ОН с концентрацией 0.049 моль/л готовили из навески металлического натрия и стандартизировали рН-метрическим титрованием. Раствор А1(КО3)3 с концентрацией 0.019 моль/л готовили из навески соли квалификации "х. ч." и стандартизировали комплексонометрическим титрованием. Раствор 1 М НКО3 готовили из фиксанала, раствор 1 М ККО3 - из навески соли квалификации "х. ч.". Для приготовления всех растворов использовали биди-стиллированную воду, из которой предварительно кипячением был удален СО2. Для измерения рН применяли иономер Microtechna М120 (Чехия) со
R = Н (ампициллин), ОН (амоксициллин)
pH 10
0.5
1.0
1.5
2.0 2.5
NaOH, г-экв
Рис. 1. Кривые рН-метрического титрования: H2Amp+ (1); H2Amp+ + Al(III) (2); H2Axn+ (3); H2Axn+ + Al(III) (4); H2Cpx+ (5); H2Cpx+ + Al(III) (6).
стеклянным измерительным электродом СгуШг 01-21 (Чехия) и насыщенным каломельным электродом сравнения Radelkis ОР-0830Р (Венгрия). Систему калибровали по буферным растворам №2В407 (рН 9.20 при 20°С) и КН3(С204)2 (рН 1.68 при 20°С). Точность измерения рН ±0.01.
Растворы для титрования готовили непосредственно перед экспериментом. В мерную колбу на 500 мл вносили 0.5 г антибиотика, 50 мл 1 М раствора К№03 для создания ионной силы 0.1 и 14 мл 0.1 М раствора HNO3 (1 г-экв) для перевода антибиотика в протонированную форму. Антибиотик растворяли и доводили раствор до метки водой. 100 мл полученного таким образом раствора помещали в тер-мостатируемую ячейку при 20°С, добавляли 5 мл раствора А1^03)3 и титровали раствором №ОН. Концентрация А1(Ш) в титруемом растворе составляла 9 х 10-4 моль/л, антибиотика - 2.7 х 10-3 моль/л.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Исследование взаимодействия А1(Ш) с антибиотиками было проведено рН-метрическим методом. Кривые титрования кислых растворов, содержащих А1^03)3 и антибиотик в форме катиона (Н^+) в мольном соотношении 1 : 3 на фоне 0.1 М К№03, представлены на рис. 1. Во всех случаях присутствие А1(Ш) в растворе смещает кривую титрования антибиотика в более кислую область. Это может быть обусловлено как связыванием антибиотика в комплекс, так и гидролизом А1(Ш).
Математическая обработка рН-метрических данных в области рН 3-7 была проведена с использованием специализированной программы расчета химических равновесий New DALSFEK [21], основанной на алгоритме нелинейного метода наименьших квадратов [22].
Ампициллин, амоксициллин и цефалексин по структуре молекул и кислотно-основным свойствам близки к аминокислотам и дипептидам. В зависимости от рН раствора они могут существовать в виде аниона L-, биполярного иона HL± или катиона H2L+ [23-25]. Учитывая этот факт, а также склонность ионов Al3+ к гидролизу и образованию гидроксокомплексов [1], были проанализированы различные математические модели равновесий в исследованных системах, включающие образование следующих частиц:
H+ + OH
H+ + L "
H2O,
HL
lg в( H2O); lg в( HL);
(1) (2)
2H+ + L ^ H2L+,
Al3+ + OH
-2+
- AlOH Al3+ + 2OH- Al(OH)+, Al(OH)3,
Al3+ + 3OH
Al3+ + L ^ AlL2+,
lg в( H2L); (3) lg P(AlOH); (4) lgP(Al(OH)2); (5) lgP(Al(OH)3); (6) lg P(AlL); (7)
1
3
2
0
266
АЛЕКСЕЕВ, ЗАМЫСЛОВ
с, моль/л
рН
Рис. 2. Распределение равновесных концентраций частиц в зависимости от рН для системы А1(Ш)-Атр-: А13+ (1), А1(ОН)2+ (2), А1(ОН) + (3), А1(ОН)3 (4), А1(ОН)Атр+ (5), А1(ОН)2Атр (б).
А13+ + 2Ь-
13 +
13 +
13 +
(9)
(10)
(11)
(12)
= А1Ь+, 1в в( А1Ь2); (8)
А13+ + ОН- + ЬА1(ОН)Ь+, 18 в( А1( ОН) Ь);
А13+ + 2ОН- + Ь- ^ А1(ОН)2Ь, 18 р( А1( ОН) 2Ь);
А13+ + ОН- + 2Ь- ^ А1(ОН)Ь2, 18 р( А1( ОН) Ь2);
А13+ + 2ОН- + А1(ОН)2Ь2,
18 в( А1( ОН) 2Ь2).
Значения констант протонирования L и констант образования гидроксокомплексов А1(Ш) взяты из литературы: 18 (З(НАшр) = 7.28, 18в(Н2Ашр) = 10.32 [23], 18в(НАхп) = 7.66, 18в(Н2Ахп) = 10.76 [24], 18в(НСрх) = 7.52, 18в(Н2Срх) = 10.76 [25], 18в(А1ОН) = 9.0, 18 в( А1( ОН) 2) = 17.5, 18 в( А1( ОН) 3) = 25.5 [26]. 18 в( Н2 О) = 13.89, учитывая, что при 20°С р^ = = 14.16 [27], а коэффициенты активности одновалентных ионов в 0.1 М растворе К№О3 составляют 0.735 [28]. Таким образом, константы равновесий (1)-(6) были заданы как известные, а константы равновесий (7)-(12) определены в ходе расчета.
Во всех случаях наибольшее совпадение экспериментальных и расчетных кривых титрования обеспечивает модель, предусматривающая образование частиц АЮН2+, А1( ОН) +, А1(ОН)3, А1(ОН^+ и А1(ОН)^. Формы А^2+, А1Ь+,
А1(ОН^2 и А1(ОН)2Ь2 программа оценивает как незначимые и исключает их. Получены следующие значения констант образования комплексов и найденные программой доверительные интервалы: 18 в( А1( ОН) Ашр) = 13.40 ± 0.06, 18 в( А1( ОН) 2Ашр) = 23.08 ± 0.07, 18 в( А1( ОН) Ахп) = 14.53 ± 0.08, 18 в( А1( ОН) 2Ахп) = 22.3 ± 0.1, 18 в(А1( ОН) Срх) = = 14.1 ± 0.1, 18 в( А1( ОН) 2Срх) = 23.9 ± 0.1. Были рассчитаны диаграммы распределения равновесных концентраций различных форм А1(Ш) для систем Al(Ш)-L. Во всех случаях преобладающей формой является А1(ОН)^. Диаграмма для системы А1(Ш)-Атр- приведена на рис. 2, диаграммы для систем А1(Ш)-Ахп- и А1(Ш)-Срх- имеют аналогичный вид.
Исследованные комплексы обладают значительной устойчивостью, поэтому не исключена возможность их образования и существования в организме человека. Таким образом, возможно химическое взаимодействие алюминийсодержа-щих антацидных препаратов и [3-лактамных анти-
биотиков при их одновременном приеме, что требует изучения влияния Al(III) на антимикробную активность, токсичность и аллергенные свойства антибиотиков; прием антибиотиков может способствовать выведению алюминия из организма; есть потенциальная возможность создания новых антимикробных препаратов на основе координационных соединений Al(III) с уже известными антибиотиками.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Коттон Ф, Уилкинсон Дж. Современная неорганическая химия. Т. 2. М.: Мир, 1969. 494 с.
2. Yokel R A. // Coord. Chem. Rev. 2002. V. 228. № 2. P. 97.
3. Salifoglou A. // Coord. Chem. Rev. 2002. V. 228. № 2. P. 297.
4. Белоусов Ф.Б., Моисеев B.C., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. М.: Универсум паблишинг, 1997. 532 с.
5. Flaten TP. // Brain Research Bull. 2001. V. 55. № 2. P. 187.
6. Солдатенков АЛ., Колядина Н.М., Шендрик И.В. Основы органической химии лекарственных веществ. М.: Мир, 2003. 191 с.
7. Алексеев В.Г. // Вестник Тверского гос. ун-та. Сер. хим. 2005. № 8(2). С. 41.
8. Cressman W.A., Sugita E.T., Doluisio J.T., Niebergall PJ. // J. Pharm. Pharmacol. 1966. V. 18. № 12. P. 801.
9. Fazakerley G.V., Jackson GE. // J. Pharm. Sci. 1977. V. 66. № 4. P. 533.
10. Lozano MJ, Borras J. // J. Inorg. Biochem. 1987. V. 31. № 3. P. 187.
11. Kapetanovic V., Suznjevic D, Veselinovic D. // Elec-troanalysis. 1990. V. 2. № 6. P. 481.
12. Gutierrez Navarro P., Martinez de las Parras P.J, Marquez Garcia A. // J. Pharm. Sci. 1991. V. 80. № 9. P. 904.
13. Shoukry M. // Talanta. 1992. V. 39. № 12. P. 1625.
14. Shoukry M. // Ann. Chim. (Rome). 1993. V. 83. P.142.
15. Lyle S.J, Yassin Sh. S. // Anal. Chim. Acta. 1993. V. 274. № 2. P. 225.
16. Mukherjee G.N, Ghosh T.K. // J. Indian Chem. Soc. 1994. V. 71. № 4. P. 169.
17. Mukherjee G.N, Ghosh T.K. // J. Inorg. Biochem. 1995. V. 59. № 4. P. 827.
18. IqbalM.S., AhmadA.R, Sabir M, AsadS.M. // J. Pharm. Pharmacol. 1999. V. 51. № 4. P. 371.
19. Abo El-Maali N, Osman A H, Aly A.A.M, Al-Hazmi G.A.A. // Bioelectrochem. 2005. V. 65. № 2. P. 95.
20. Zayed MA, Abdallah S.M. // Spectrochim. Acta. Pt A. 2005. V. 61. № 9. P. 2231.
21. Ne
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.