КООРДИНАЦИОННАЯ ХИМИЯ, 2007, том 33, № 12, с. 930-933
УДК 54149:61533
КОМПЛЕКСООБРАЗОВАНИЕ В СИСТЕМАХ НИКЕЛЬ(11)-ГЛИЦИН-Р-ЛАКТАМНЫЕ АНТИБИОТИКИ
© 2007 г. В. Г. Алексеев, И. С. Самуйлова
Тверской государственный университет Поступила в редакцию 13.12.06 г.
Методом рН-метрического титрования при 20°С и ионной силе 0.1 (KNO3) исследовано комплексооб-разование в растворах, содержащих катионы Ni2+, анионы глицина (Gly)- и Р-лактамных антибиотиков: ампициллина (Amp), амоксициллина (Axn) и цефалексина (Cpx). В слабощелочной среде в исследованных системах образуются смешанолигандные комплексы [NiGlyAmp], [NiGlyAxn], [NiGlyCpx], которые находятся в равновесии с комплексами [NiGly]+. Определены константы образования комплексов. Построены диаграммы распределения комплексных форм Ni(II) в зависимости от рН раствора.
Ион М2+ является наиболее удобным объектом для изучения реакций комплексообразования с участием биолигандов [1]. В частности, хорошо изучены комплексы N1(11) с аминокислотами и дипептида-ми. Р-Лактамные антибиотики, молекулы которых содержат аминогруппу, по структуре и кислотно-основным свойствам в некоторой степени аналогичны дипептидам. Из антибиотиков такого типа наиболее известны ампициллин (НАтр, 6-(2-амино-2-фенилацетамидо)-3,3-диметил-7-ок-
Системы Ni(II)-L, где L - анионы антибиотиков Amp-, Axn- и Cpx-, были исследованы в работах [6-16]. Обнаружено образование устойчивых комплексов NiL+ и NiL2 , аналогичных комплексам дипептидов. Комплексообразование в тройных системах М(П)-аминокислота-антибиотик исследовано в значительно меньшей степени. В то же время такие системы представляют интерес как модельные для предсказания лигандных свойств антибиотиков в живых организмах, где катионы d-элементов существуют в виде устойчивых комплексных соединений (витаминов, ферментов, белков). В данной работе нами проведено исследование комплексообразования в системах Ni(II)-Gly-Amp,
со-4-тиа-1-аза-бицикло[3,2,0]-гептан-2-карбоновая кислота), амоксициллин (НАхп, 6-(2-амино-2-(4-гид-роксифенил)-ацетамидо)-3,3-диметил-7-оксо-4-тиа-
1-аза-бицикло[3,2,0]гептан-2-карбоновая кислота) и цефалексин (НСрх, 7-(2-амино-2-фенилацетилами-но)-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-аза-бицикло[4,2,0]-окт-
2-ен-карбоновая кислота) [2]. В зависимости от рН раствора они могут существовать в виде аниона Ь-, биполярного иона НЬ± или катиона Н2Ь+ [3-5].
Цефалексин
М(П)-01у-Ахп и №(П)-01у-Срх, где Оу- - анион аминоуксусной кислоты (глицина).
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
Для проведения экспериментов использовали глицин, тригидрат ампициллина НАтр • 3Н20, тригидрат амоксициллина НАхп • 3Н20 и моногидрат цефалексина НСрх • Н20. Анализ показал, что содержание основного вещества в препаратах антибиотиков составляло не менее 99%. Раствор №0Н (0.0646 моль/л) готовили из навески металлического натрия и стандартизировали рН-метриче-ским титрованием. Раствор М^03)2 (0.0205 моль/л) готовили из навески соли квалификации "х.ч." и
R = H (ампициллин), OH (амоксициллин)
Рис. 1. Кривые рН-метрического титрования растворов: 0.004 М HGly (1), 0.004 М HGly в присутствии Ni2+ (0.001 моль/л) (2), 0.0027 М Ш1у в присутствии HAmp (0.0027 моль/л) (3), 0.0027 М Ш1у в присутствии НАтр (0.0027 моль/л) и №2+ (0.0027 моль/л) (4). Титрант - 0.0646 М NaOH (Т = 20°С, ионная сила 0.1 (КШ3)).
стандартизировали комплексонометрическим титрованием. Для поддержания постоянной ионной силы использовали KNO3 ("ч.д.а."), дополнительно очищенный перекристаллизацией. Для приготовления всех растворов использовали бидистилли-рованную воду, из которой предварительно кипячением был удален С02. Для измерения рН применяли иономер М1ого1еоЬпа М120 со стеклянным измерительным электродом СгуЩг 01-21 и насыщенным каломельным электродом сравнения 0Р-0830Р. Систему калибровали по буферным растворам Na2B4O7 (рН 9.20 при 20 °С) и КН3(С204)2 (рН 1.68 при 20°С). Точность измерения рН ±0.01.
Значения констант образования биполярного иона глицина Н01у± и комплекса №01у+ определяли разными методами при различных условиях много раз. Результаты этих исследований рассмотрены в [17, 18 ]. Как следует из обзора [18], существует некоторый разброс значений констант, определенных при одинаковых условиях разными авторами. Поэтому первым этапом нашей работы было определение в (Н01у) и ^ в (ЧЮ1у). Растворы Ш1у (0.004 моль/л) и Ш1у (0.004 моль/л) в присутствии М(КО3)2 (0.001 моль/л) титровали 0.0646 М ШОН при 20°С и I = 0.1 (КЩ) в закрытой ячейке в токе очищенного азота. По-
лученные рН-метрические кривые (рис. 1) анализировали с помощью программы расчета химических равновесий New DALSFEK (KCM Soft, 2000 г.). Программа и ее описание представлены в интернете на сайте http://sinisha.chat.ru. Для системы H-Gly-учитывали равновесия (1) и (2):
H+ + OH- ^ H2O, (1)
H+ + Gly- HGly±. (2)
Для системы Ni(II)-Gly кроме того предполагали равновесия (3)-(7):
Ni2+ + OH- NiOH+, (3)
Ni2+ + Gly- NiGly+, (4)
Ni2+ + 2Gly- NiGly2, (5)
Ni2+ + 3Gly- NiGly+, (6)
Ni2+ + OH- + Gly- Ni(OH)Gly. (7)
Принимали lg в (H2O) = 13.89, так как при 20°C pKw = 14.16 [19], а коэффициенты активности однозарядных ионов в растворе KNO3 с концентрацией 0.1 моль/л составляют 0.735 [20]. Использовали литературное значение lg в (NiOH) = 4.7 [21].
932
АЛЕКСЕЕВ, САМУЙЛОВА
с, моль/л
рН
Рис. 2. Распределение равновесных концентраций частиц в зависимости от рН для системы М(П)^1у-Ашр: М2+ (1), NiG1y+ (2), NiG1yAmp (3).
РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
В результате расчета получены следующие значения: ^ в (Ш1у) = 9.78 ± 0.01, 1g в (NiG1y) = 5.83 ± ± 0.02, ^ в (NiG1y2) = 10.75 ± 0.02, 1g в (№а1у3) = = 13.77 ± 0.02. Форму №(ОН^1у программа оценивает как незначимую и исключает из расчета. Согласно данным обзора [18], ранее в тех же условиях найдены такие значения: для ^ в (На1у) 9.78, 9.84 и 9.85, для ^ в (№а1у) - 5.8, 6.4 и 6.5. Полученные нами результаты хорошо согласуются с этими данными и со значениями констант, рекомендованными ИЮПАК: ^ в (Ш1у) = 9.67 ± 0.04, ^в (№а1у) = 5.8 ± 0.1 при 25°С и I = 0.1-0.2 [18].
Системы Ni(II)-G1y-L также изучали рН-мет-рическим методом, титруя щелочью растворы, содержащие эквимолярные количества М(Ы"О3)2, Ш1у и ^ (0.0027 моль/л) на фоне 0.1 моль/л КМО3 при 20°С. Полученные кривые титрования для систем а1у-Атр и М(П)-в1у-Атр представлены на рис. 1. Кривые для систем а1у-Ахп, М(П)-а1у-Ахп, а1у-Срх, М(П)-в1у-Срх имеют аналогичный вид. Математическая модель для анализа полученных рН-метрических данных включала равновесия (1)-(4) и (8)-(10).
Н+ + L- HL±, (8)
Ni2+ + L- NiL+, (9)
№2+ + а1у- + L- NiG1yL. (10)
При этом константы равновесий (1)-(4), (8) и (9) были заданы как известные: ^ в (HG1y) = 9.78, 1gв (NiG1y) = 5.83, ^в (НАтр) = 7.28 [3], ^в (НАхп) = 7.66 [4], ^в (НСрх) = 7.52 [5], ^ в (№Атр) = 4.25 [14], 1g в (№Ахп) = 3.56 [16], ^ в (NiCpx) = 2.38 [15]. Константы равновесий (10) определяли в результате расчета. Найдены следующие значения: ^ в (NiG1yAmp) = 8.48 ± 0.09, ^ в (Т^уАхп) = 8.95 ± 0.06, ^ в (NiG1yCpx) = 8.13 ± ± 0.05. Диаграмма распределения равновесных концентраций различных форм №(11) в системе М^^^^-Атр представлена на рис. 2. Для систем Ni(II)-G1y-Axn и М^^^^-Срх диаграммы имеют аналогичный вид. Во всех случаях смеша-нолигандные комплексы NiG1yL образуются в слабощелочной среде и находятся в равновесии с комплексами NiG1y+, а концентрация NiL+ исчеза-юще мала. Таким образом, смешанолигандные комплексы NiG1yL образуются по механизму присоединения L- к комплексам NiG1y+:
NiG1y+ + L- NiG1yL.
Это позволяет предполагать возможность взаимодействия в живых организмах анионов ампициллина, амоксициллина и цефалексина с биологически
активными металлокомилексами с образованием смешанолигандных координационных соединений.
Значения lg в (NiGlyAxn) и lg в (NiGlyCpx) оиределены нами виервые. Для lg в (NiGlyAmp) в работе [12] найдено значение 9.99 ± 0.04 ири 37°С и I = 0.1 (NaNO3), однако оно выглядит завышенным. При тех же условиях найдены значения lg в (NiGly) = 5.94 и lg в (NiAmp) = 3.66 [12]. Тогда константа ирисоединения Amp- к комилексу NiGly+ оиределяется уравнением lg K = lg в (NiGlyAmp) -- lg в (NiGly) = 9.99 - 5.94 = 4.05; она больше, чем константа ирисоединения Amp- к Ni2+ ( lg в (NiAmp) = 3.66), что трудно объяснить с теоретической точки зрения. Найденное нами значение lg в (NiGlyAmp) = 8.48 ± 0.09 в этом контексте выглядит более реалистично.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Козловски X. // Рос. хим. журн. 2004. Т. 48. № 1. С. 25.
2. Солдатенков АЛ., Колядина Н.М., Шендрик И.В. Основы органической химии лекарственных веществ. М.: Мир, 2003. 191 с.
3. Алексеев В.Г, Демская Е В, Додонова М.С. // Журн. общ. химии. 2005. Т. 75. № 6. С. 1049.
4. Алексеев В.Г, Демская Е.В, Милашс Е.А., Игол-кин В В. // Журн. общ. химии. 2005. Т. 75. № 7. С. 1211.
5. Алексеев В.Г, Даландуцкая В С, Маркелова С.В, Авилкина А.А. // Журн. общ. химии. 2005. Т. 75. № 8. С. 1349.
6. Fazakerley G.V., Jackson G.E. // J. Pharm. Sci. 1977. V. 66. № 4. P. 533.
7. Kapetanovic V, Suznjevic D., Veselinovic D. // Elec-troanalysis. 1990. V. 2. № 6. P.481.
8. Shoukry M. // Talanta. 1992. V. 39. № 12. P. 1625.
9. Lyle S.J., Yassin Sh. S. // Anal. Chim. Acta. 1993. V. 274. № 2. P. 225.
10. Mukherjee G.N, Ghosh T.K. // J. Indian Chem. Soc. 1994. V. 71. № 4. P.169.
11. Mukherjee G.N, Ghosh T.K. // J. Inorg. Biochem. 1995. V. 59. № 4. P.827.
12. Mukherjee G.N, Ghosh T.K. // Proc. Indian Acad. Sci. (Chem. Sci.). 1996. V. 108. № 4. P.371.
13. ZayedMA, Abdallah SM. // Spectrochim. Acta. 2005. V. 61A. № 9. P. 2231.
14. Алексеев В.Г, Щербакова E.E., Якубович Ю.Я. и др. // Журн. общ. химии. 2006. Т. 76. № 2. С. 338.
15. Алексеев В.Г, Никифорова А.А., Маркелова С.В. // Журн. общ. химии. 2006. Т. 76. № 9. С. 1531.
16. Алексеев В.Г, Лямцева О.И., Самуйлова И.С. // Журн. неорган. химии. 2007. Т. 52. № 3. С. 433.
17. Braibanti A., Ostacoli G, Paoletti P. еt al. // Pure Appl. Chem. 1987. V. 59. № 12. P. 1721.
18. Kiss T, Sovago I, GergelyA. // Pure Appl. Chem. 1991. V. 63. № 4. P. 597.
19. Marshall WL, FrankE.U. // J. Phys. Chem. Ref. Data. 1981. V. 10. № 2. P
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.