КОЛЛОИДНЫЙ ЖУРНАЛ, 2007, том 69, № 5, с. 586-591
УДК 544.77.022.823:547.458.68
КОМПЛЕКСООБРАЗОВАНИЕ В СИСТЕМЕ Р-ЦИКЛОДЕКСТРИН-САЛИЦИЛОВАЯ КИСЛОТА
© 2007 г. Л. А. Белякова, А. М. Варварин, Д. Ю. Ляшенко, О. В. Хора, Е. И. Оранская
Институт химии поверхности Национальной академии наук Украины 03164 Киев-164, ул. Генерала Наумова, 17 Поступила в редакцию 05.12.2006 г.
Синтезированы комплексы включения типа "хозяин-гость" между Р-циклодекстрином и салициловой кислотой, которая является нестероидным лекарственным препаратом с широким спектром противовоспалительного действия. Методами ИК- и УФ-спектроскопии, рентгенофазового и термогравиметрического анализа доказано, что аксиальные комплексы "хвост вперед" состава 1 : 1 образуются за счет дисперсионных взаимодействий между внутренней гидрофобной полостью молекулы Р-циклодекстрина и ароматическим ядром салициловой кислоты. Стабилизация салициловой кислоты достигается в результате размещения ее карбоксильной группы в плоскости верхнего края молекулы Р-циклодекстрина, а также за счет слабой водородной связи между фенильным гидрок-силом и гликозидным атомом кислорода. В результате капсулирования салициловой кислоты происходит изменение ее кристаллической структуры и термостабильности.
ВВЕДЕНИЕ
В настоящее время лекарственные соединения с пролонгированным действием получают путем капсулирования их в водо- и жирорастворимые полимеры [1]. Вместе с тем комплексы включения типа "хозяин-гость", которые образуют цик-лодекстрины с разнообразными органическими соединениями, можно рассматривать как нано-размерные капсулы [2]. Учитывая то, что при образовании комплексов включения происходит изменение растворимости, доступности и стабильности биологически активных и лекарственных соединений [3, 4], можно ожидать, что такой вид капсулирования лекарственных соединений окажется перспективным для получения медицинских препаратов пролонгированного действия. В связи с этим, в настоящей работе было изучено взаимодействие Р-циклодекстрина ф-СБ) с салициловой кислотой, которая входит в состав многих лекарств [1].
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
Р-Циклодекстрин (Fluka, содержание основного вещества не менее 99%) использовали без дополнительной очистки. Салициловую (2-гидроксибен-зойную) кислоту (Реахим, "чда", рКа = 2.9, Гпл = = 159.5°0) очищали перекристаллизацией из этилового спирта.
УФ-спектры поглощения регистрировали на спектрофотометре Specord M-40 в интервале 220-
360 нм. ИК-спектры записывали на однолучевом ИК-спектрометре с Фурье-преобразованием Thermo Nicolet NEXUS c использованием приставки диффузного отражения NEXUS Smart Collector.
Рентгенограммы получали на дифрактометре ДРОН-4-07 (излучение CuKa с никелевым фильтром).
Термогравиметрический анализ выполняли на дериватографе Q-1500 D в интервале 20-1000°C. Скорость нагревания составляла 10 град/мин.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
УФ-спектр раствора салициловой (2-гидрокси-бензойной) кислоты (HSA) в н-гексане (0.11.0 ммоль/л) содержит две полосы поглощения -А = 237.6 нм (е1 = 7538 л/(моль см)) и А2 = 307.1 нм (е2 = 3959 л/(моль см)). Они относятся к п —»- п* переходам дизамещенного бензола и смещены в длинноволновую область по сравнению с их положением в бензоле (А = 200.0 нм, ех = 8000; А2 = = 250.0 нм, е2 = 230). Положение основной полосы поглощения А = 237.6 нм хорошо совпадает с расчетными данными для бензойной кислоты (230 нм) при введении инкремента (+7 нм) для заместителя в орто-положении (ОН-группы) [5]. Вторую полосу поглощения HSA в н-гексане (307.1 нм), по-видимому, следует отнести к локальному возбуждению фенильного ядра. Для фенола эта полоса находится при А2 = 270 нм (е2 = = 1450). Замена неполярного растворителя на по-
КОМПЛЕКСООБРАЗОВАНИЕ В СИСТЕМЕ
587
В
0.7 - 10
0.6 - /9\
У/в\
0.5 У/7\
0.4
у5\
0.3
0.2
0.1
0 -
220 240 260 280 300 320
340 360 X, нм
Рис. 1. УФ-спектры поглощения водных растворов салициловой кислоты в интервале концентраций 0.1-1.0 ммоль/л (1-10).
В 0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0
220 240 260 280 300 320 340 360
X, нм
Рис. 2. УФ-спектры поглощения 1 мМ водного раствора салициловой кислоты в присутствии р-цикло-декстрина (время контакта 168 ч, ^ = 25°С при мольном отношении [в-СБ] : [ЫБЛ] = 0.1 : 1.0 (1), 0.5 : 1.0 (2), 1 : 1 (3), 2 : 1 (4), 5 : 1 (5) и 10 : 1 (б).
лярный (рис. 1) приводит к сдвигу обеих полос поглощения салициловой кислоты в коротковолновую область спектра (Х1 = 233.1 нм и Х2 = 298.2 нм) и уменьшению их интенсивности (е1 = 65 53 , £2 = 3292). Эти факты являются доказательством участия фенильного кольца Ы8Л в образовании водородной связи [6].
в-Циклодекстрин не имеет характеристических полос в УФ-области спектра. При добавлении к 1 мМ водному раствору салициловой кислоты в-СБ в электронном спектре Ы8Л (рис. 2) наблюдается длинноволновый сдвиг обеих полос поглощения (Х1 = 235.3 нм, Х2 = 301.8 нм), а также увеличени их интенсивности (е1 = 6695, £2 = 3412). Такой характер изменения УФ-спектра соответствует появлению неполярного окружения у молекул Ы8Л. Это возможно в случае образования комплекса включения типа "хозяин-гость", когда молекула салициловой кислоты входит во внутреннюю гидрофобную полость в-циклодекстри-на. Идентичность УФ-спектров (рис. 2) при отношениях [в-СБ] : [Ы8Л] = 0.1-10.0 дает основание считать, что образуются комплексы одного и того же состава. Учитывая то, что в выбранной концентрационной области салициловая кислота существует в виде мономера и что при образовании комплексов включения в-СБ-ЫБЛ не было выявлено существенного вклада водородных связей, наиболее вероятным представляется образование комплексов состава 1 : 1 в результате дисперсионного взаимодействия ароматического ядра молекулы ЫБЛ с гликозидными звеньями молекулы в-СБ.
Комплексы включения в-СБ-ЫБЛ были получены жидкофазным способом (1 мМ водные растворы, рН 2), а также путем растирания сухой эк-вимолярной смеси в-СБ и ЫБЛ и выделены в твердом виде.
На дифрактограммах в-циклодекстрина и салициловой кислоты (рис. 3) присутствует ряд интенсивных пиков, подтверждающих индивидуальность кристаллической структуры этих соединений. Дифрактограмма механической смеси в-СБ и НБА представляет собой суперпозицию спектров отдельных химических соединений. Дифрак-тограммы всех продуктов взаимодействия в-циклодекстрина с салициловой кислотой отличаются от таковых для смеси в-СБ и НБА практически пол-
Интенсивность, отн. ед.
100000 80000 60000 40000 20000 0
6000 5000 4000 3000 2000 1000
0
Интенсивность, отн. ед.
(а)
UJ
_ILIav^A^L,
10 20 30 40 50 60 70
(в)
8000 7000 6000 5000 4000 3000 2000 1000 0
6000 5000 4000 3000 2000 1000
(б)
ш
10 20 30 40 50 60 70 80
—J-1 0
10 20 30 40 50 60 70 80
20, град Интенсивность, отн. ед.
16000 , ч
(д)
14000 12000 10000 8000 6000 4000 2000
10 20 30 40 50 60 70 80 20, град
0
0 10 20 30 40 50 60 70 80
20, град
Рис. 3. Дифрактограммы салициловой кислоты (а), р-циклодекстрина (б), их эквимолярной механической смеси (в) и комплексов включения р-CD-HSA, полученных твердофазным (г) и жидкофазным (д) способами.
0
ным отсутствием пиков, характерных для кристаллической салициловой кислоты. Пики, присутствующие на дифрактограммах продуктов взаимодействия ß-CD с HSA, уширены, их интенсивность незначительно (в пределах одного порядка) отличается от интенсивности пиков ß-циклодекстрина. Однако положение пиков и их количество не совпадают с таковыми на дифрактограмме кристаллического ß-CD и зависят от способа получения продуктов. Характерным для этих дифрактограмм является наличие аморфного гало. Выявленные отличия дифрактограмм продуктов взаимодействия ß-CD с HSA от дифрактограммы их механической смеси свидетельствуют об образовании но-
вых фаз с различной степенью кристалличности. Это может быть следствием образования комплексов включения типа "хозяин-гость", а именно, вхождения молекулы салициловой кислоты во внутреннюю гидрофобную полость молекулы Р-циклодекстрина [7, 8]. Формирование различных кристаллических фаз, очевидно, обусловлено способом синтеза комплексов включения Р-CD-HSA. Более высокая степень кристалличности комплекса включения, полученного жидкофазным способом, может быть связана также с длительностью синтеза (168 ч по сравнению с 6 ч для твердофазного способа).
КОМПЛЕКСООБРАЗОВАНИЕ В СИСТЕМЕ Отражение, %
1
2
3
1675 ' 1611I 1657 1486
5
_I_I_I_I_I_I_I_I_I
3900 3600 3300 3000 2700 2400 2100 1800 1500 1200
Волновое число, см-1
Рис. 4. ИК-спектры салициловой кислоты (1), р-циклодекстрина (2), их эквимолярной смеси (3) и комплексов включения р-СБ-НБА, полученных твердофазным (4) и жидкофазным (5) способами.
В ИК-спектре салициловой кислоты (рис. 4, кривая 1) регистрируются полосы поглощения валентных колебаний связи О-Н фенильного гид-роксила (3240 см-1), валентных (в виде плеча при 3050 см-1) и деформационных (1298 см-1) колебаний связи С-Н ароматического кольца, полосы поглощения связи С=О с двумя максимумами (1675, 1664 см-1) и связи С=С бензольного кольца (1611, 1578, 1480, 1466 см-1) [9]. В ИК-спектре в-СБ (рис. 4, кривая 2) регистрируется широкая полоса поглощения с максимумом при 3325 см-1, обусловленная валентными колебаниями гидроксильных групп, связанных водородной связью, а также полоса поглощения 2925 см-1 валентных колебаний связи С-Н в СН- и СН2-группах, полоса 1647 см-1, которую можно отнести к деформационным коле-
баниям связи О-Н в СОН-группах и/или в молекулах воды, и полосы 1424, 1364, 1335 см-1, принадлежащие к деформационным колебаниям связи С-Н в СН2ОН- и СНОН-группах [10-12].
В ИК-спектрах комплексов включения (рис. 4, кривые 4, 5) появляются полосы поглощения связи С=С ароматического кольца Н8А (1611-1612, 1582 и 1484-1486 см-1), отсутствующие в ИК-спектре эквимолярной смеси (рис. 4, кривая 3). Это, по-видимому, вызвано ван-дер-ва-альсовыми взаимодействиями ароматического кольца Н8А с внутренней гидрофобной полостью в-СБ [13].
Учитывая размеры молекул салициловой кислоты и в-циклодекстрина, образование аксиальных комплексов включения типа "хозяин-
гость" возможно только через б
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.