ДОКЛАДЫ АКАДЕМИИ НАУК, 2008, том 422, № 2, с. 204-207
ХИМИЯ
УДК 541.697
КОМПЬЮТЕРНОЕ КОНСТРУИРОВАНИЕ СЕЛЕКТИВНЫХ ЛИГАНДОВ БЕНЗОДИАЗЕПИНСВЯЗЫВАЮЩЕГО ЦЕНТРА ГАМКа-РЕЦЕПТОРА
© 2008 г. В. И. Чупахин, С. В. Бобров, Е. В. Радченко, В. А. Палшлин,
академик Н. С. Зефиров
Поступило 10.04.2008 г.
у-Аминомасляная кислота (ГАМК) является главным ингибирующим нейромедиатором в центральной нервной системе, действующим на три типа молекулярных рецепторов - ионотропные ГАМКа и ГАМКС и метаботропные ГАМКВ.
ГАМКА-рецепторы относятся к классу лиганд-зависимых ионных каналов и представляют собой важную терапевтическую мишень. Взаимодействующие с ними соединения бензодиазепино-вого ряда получили широкое распространение в лечении психических и нервных заболеваний как снотворные, успокаивающие, противоэпилепти-ческие препараты и миорелаксанты [1]. Значительный интерес представляют также вещества без классического бензодиазепинового ядра 1, проявляющие схожие фармакологические свойства, например 2 и 3.
При этом для всех перечисленных классов соединений важной проблемой остается недостаточная селективность их действия, приводящая к различным побочным эффектам. Структура ГАМКа-рецептора включает пять субъединиц, образующих симметричный ионный канал. Набор субъединиц в составе пентамера и фармакологический профиль лигандов зависят от локализации рецептора, физиологических и возрастных параметров. В головном мозге присутствуют главным
Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова
образом ГАМКд-рецепторы, включающие две а-, две в- и одну у-субъединицу. К числу основных лиганд-связывающих центров ГАМКА-рецептора принадлежат центр связывания ГАМК (агонист), расположенный в области контакта между а- и Р-субъединицами, и центр связывания бензоди-азепинов (положительные модуляторы) между а-и у-субъединицами. Установлено, что фармакологические свойства бензодиазепинов и их аналогов определяются прежде всего подтипом а-субъ-единиц, входящих в состав рецептора. В частности, вещества, селективные к а1-субъединице, обычно проявляют миорелаксантное, амнестиче-ское и седативное действие, селективные к а2 и а3 - только анксиолитическое, а селективные к а5 стимулируют процессы обучения и запоминания [2]. Таким образом, новые лиганды, высокоселективные к определенному подтипу ГАМКА-рецепторов, должны обладать уникальными терапевтическими свойствами при отсутствии побочных эффектов, присущих классическим бен-зодиазепинам.
Ранее авторами была построена пространственная модель ГАМКА-рецептора и выявлены основные лиганд-рецепторные взаимодействия в центре связывания ГАМК [3]. В то же время способ связывания бензодиазепинов остается не вполне ясным, поэтому для поиска перспективных лигандов этого центра целесообразно использовать методы анализа количественной связи "структура-активность" (QSAR).
Цель данной работы - исследование связи структуры бензодиазепинов и их аналогов с активностью и селективностью в отношении ГАМКА-рецепторов с помощью метода анализа топологии молекулярного поля (MFTA - Molecular Field Topology Analysis), а также конструирование новых потенциально активных и селективных лигандов.
В рамках метода MFTA [4, 5] модель биоактивности строится на основе рассмотрения значений локальных молекулярных характеристик (свойств атомов и связей) в родственных структурах и анализа их влияния на активность. Единую систему
координат для содержательного сопоставления таких локальных свойств обеспечивает молекулярный суперграф, который получается путем топологического совмещения двумерных структур соединений обучающей выборки (структурных формул) и допускает наложение каждой структуры обучающей выборки. Помимо предсказательной модели, основанной на регрессии частичных наименьших квадратов и связывающей эти свойства во всех положениях молекулярного супер-
графа с биоактивностью, метод позволяет получить наглядную карту их влияния на активность.
Авторы использовали экспериментальные данные об аффинности для 60 замещенных ими-дазобензодиазепинов типа 2 по отношению к ГАМКд-рецепторам, содержащим субъединицы а1, а3 или а5 [6, 7]. Структура молекулярного суперграфа для данной серии соединений с наложением одной из структур обучающей выборки 4 приведена ниже.
V
О
Активности соединений были представлены в виде констант К1 (нмоль/л), в дальнейшем анализе использовали логарифмические величины 1/К). В соответствии с предложенной ранее концепцией полей селективности [8, 9] для получения более четкой и точной картины влияния структуры соединений на их селективность к определенным подтипам рецепторов отдельно были исследованы также параметры парной селективности
¿31 =
1
К
1
1, а3
К
1, а1
¿35 = 1877—-!§
К1, а3 К1, а5
¿51 = --18
К1,а5 К1, а 1
При построении моделей для каждого из целевых параметров рассматривали различные сочетания следующих локальных молекулярных дескрипторов [5]: эффективный заряд на атоме Q, оцениваемый методом выравнивания электроот-рицательностей; эффективный ван-дер-ваальсо-вый радиус первого окружения атома Яе, учитывающий стерические требования центрального неводородного атома и присоединенных к нему других атомов; групповая липофильность Ьё, учитывающая вклады центрального неводородного атома и присоединенных к нему атомов водорода; способность атома выступать акцептором водородной связи На и донором водородной связи Нл. Для получения ОБАЯ-моделей использовали метод регрессии частичных наименьших квадратов (РЬБЯ), предсказательная способность моделей оценивалась методом перекрестного контроля с исключением 25% обучающей выборки и использованием специальной процедуры стабили-
206 ЧУПАХИН и др.
б
(а)
(б)
(в)
Рис. 1. Карты влияния локальных молекулярных дескрипторов на аффинность замещенных имидазобензодиазепинов по отношению к ГАМКА-рецепторам, содержащим субъединицы а1 (а), а3 (б) и а5 (в), в рамках МБТА-модели. В центрах со знаком "плюс" увеличение дескриптора при прочих равных условиях повышает активность; в центрах со знаком "минус" такое увеличение, вероятно, уменьшает активность.
зации [10]. Оптимальными с точки зрения качества описания и предсказательной способности оказались модели, включающие дескрипторы атомного заряда и ван-дер-ваальсового радиуса. Характеристики полученных моделей представлены в табл. 1.
На рис. 1 приведены карты влияния локальных дескрипторов на аффинность лигандов данного класса по отношению к ГАМКА-рецепторам различных подтипов. Анализ полученных результатов, в частности, позволяет сделать выводы о том, что для взаимодействия с а1-содержащими ре-
цепторами (рис. 1а) предпочтительны небольшие заместители Я1 и средние по величине положительно заряженные заместители Я4. Активность по отношению к а3-содержащим рецепторам (рис. 16) увеличивается при уменьшении размеров Я1 и возрастании положительных зарядов в заместителе Я4. Повышению активности лигандов к рецепторам, содержащим а5-субъединицу, способствует уменьшение размеров заместителей и возрастание положительного заряда (рис. 1в).
Учитывая достаточно сложную картину влияния локальных дескрипторов на активность по
отношению к различным подтипам рецепторов, для поиска новых потенциально селективных структур целесообразно использовать методы виртуального скрининга. На основе анализа обучающей выборки и карт активности был определен набор заместителей и выполнена исчерпывающая генерация структур с учетом заданных ограничений [11, 12]. Затем для каждой из таких структур с помощью ранее построенных моделей проводили прогнозирование активности и селективности по отношению к ГАМКА-рецепторам, со-
Выявленные авторами основные количественные закономерности связи структуры с активностью и селективностью в ряду имидазобензоди-азепинов могут быть использованы для поиска и направленного конструирования селективных лигандов различных подтипов ГАМКА-рецепто-
Таблица 1. Статистические характеристики МБТА-мо-делей связи структуры имидазобензодиазепинов с активностью и селективностью по отношению к ГАМКА-рецепторам, содержащим субъединицы а1, а3 или а5
Активность Nf R2 RMSE Q2 RMSEcv
lg( K-) Ki, al 5 0.90 0.26 0.79 0.39
lg( T-> a3 6 0.92 0.24 0.75 0.43
lg( T-} Ki, a5 S31 S35 S51 6 5 6 6 0.94 0.86 0.74 0.83 0.23 0.15 0.19 0.23 0.81 0.69 0.38 0.63 0.40 0.23 0.29 0.34
Примечание. Ыр - число факторов в РЬ8Я-модели, Я2 -квадрат коэффициента корреляции, ЯИ8Е - среднеквадра-тическая ошибка, - параметр перекрестного контроля, ЯМ5ЕСУ - среднеквадратическая ошибка при перекрестном контроле.
держащим субъединицы а1, а3 или а5. После фильтрации структур с недостаточно надежными прогнозами (лежащих вне области применимости хотя бы одной из моделей) отбирали структуры с высокой селективностью лишь к одному из подтипов при достаточно большой активности. В частности, для структур 5-7 прогнозируется весьма высокая селективность и активность по отношению к а5-содержащим рецепторам, заметно превосходящая показатели для лучших соединений из обучающей выборки.
ра, а также для интерпретации данных 3D QSAR и результатов молекулярного моделирования.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Sieghart W. // Adv. Pharmacol. 2006. V. 54. P. 231-263.
2. Rudolph U, Möhler H. // Curr. Opin. Pharmacol. 2006. V. 6. № 1. P. 18-23.
3. Чупахин В.И., Палюлин В.А., Зефиров НС. // ДАН. 2006. Т. 408. № 5. С. 693-698.
4. Зефиров НС, Палюлин В.А., Радченко Е В. // ДАН. 1997. Т. 352. № 5. С. 630-633.
5. Palyulin V.A., Radchenko E.V., Zefirov N.S. // J. Chem. Inf. Comp. Sci. 2000. V. 40. № 3. P. 659-667.
6. Huang Q, He X, Ma Q. et al. // J. Med. Chem. 2000. V. 43. № 1. P. 71-95.
7. Li X., Yu J, Atack JR., Cook J.M. // Med. Chem. Res. 2004. V. 13. № 5. P. 259-281.
8. Baskin I.I., Tikhonova I.G., Palyulin V.A., Zefirov N.S. // J. Med. Chem. 2003. V. 46. № 19. P. 4063-4069.
9. Радченко Е.В., Махаева Г.Ф, Малыгин В В. и др. // ДАН. 2008. Т. 418. № 6. С. 837-841.
10. Radchenko E.V., Palyulin V.A., Zefirov N.S. XVI Europ. Symp. on Quantitative Structure-Activity Relationships & Molecular Modelling. Italy, September 10-17, 2006, Book of Abstract. P. 207.
11. Мельников А.А.,
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.