Таблица 1. Энергии диссоциации индивидуальных связей алкильных радикалов артемизинина [6-8]
[6]. Расчеты применимы к реакциям, протекающим в неполярных растворителях.
Энтальпия реакций дециклизации радикалов
Энтальпию реакций дециклизации алкильных радикалов артемизинина вычисляли с помощью метода инкрементов Бенсона [14]. Численные значения инкрементов соответствующих групп были взяты из публикации [15]. Для расчета энтальпий групп, содержащих свободную валентность, были использованы энергии диссоциации С-Н-связей в аналогичных по структуре углеводо-
родах (см. табл. 1). Средняя погрешность вычисления энтальпий реакций равна приблизительно ±5 кДж/моль. Ниже приведен пример расчета энтальпии дециклизации методом инкрементов. В реакции
O
O
Таблица 2. Кинетические параметры а, Ьге, ^АС-Н и Ee 0 для реакций рассматриваемых типов [10, 12, 13, 16]
Тип реакции а bre, (кДж/моль)1/2 lg Ac-H, [с-1] Ee 0, кДж/моль
Цикло-R —► Rf 1.00 14.42 13.6 52.0
Цикло-R' —► Rf O' 1.256 16.46 8.0 53.2
Дециклизация цикло-R 0.832 16.96 13.3 85.7
R' + R1H 1.00 17.30 9.0 74.8
R' + R2H 1.00 18.60 8.0 86.5
R' + RSH 0.887 12.86 9.0 46.4
R' + ArOH 1.247 17.61 8.0 61.5
Примечание. RXH и R2H - алифатические и непредельные соединения соответственно.
исчезают группы С-(С)3(Н), С-(С)2(Н)2 и С' -(С)2(Н) и образуются группы С-(Н)2, ОННХС) и С' -(С)2(Н). Кроме того, размыкается семичлен-ный цикл и исчезает его энергия напряжения. В итоге энтальпия этой реакции равна
АЯ = АЯ^-Щ^ + АЯ^-(Н)(С)] +
+ АЯ[ С' -(С)2(Н)] - АЯ[С-(С)з(Н)] - (1)
- АЯ[С-(С)2(Н)2] - АЯ[ С' -(С)2(Н)].
Инкремент [ С' -(С)2(Н)] можно вычислить из инкремента [С-(С)2(Н)2]: АЯ[ С' -(С)2(Н)] =
= АЯ[С-(С)2(Н)2] + Dс-H - АН0 [Н' ] = -20.63 + + 403.9 - 218 = 165.3 кДж/моль. Инкремент АЯ[ С' -(С)2(Н)] вычисляется из инкремента АЯ[С-(С)2(Н)2]: АЯ[ С' -(С^Н)] = АЩСЧСШУ +
+ Dс-H - АН0 [Н'] = -20.63 + 408.8 - 218 = = 170.2 кДж/моль. Тогда энтальпии реакции АЯ = = 26.32 + 36.32 + 170.2 + 1.17 + 20.63 - 165.3 - 26.34 = = 63.0 кДж/моль.
Уравнения метода пересекающихся парабол
В МПП [11-13] реакция радикального отрыва, например,
Я' + ^н —► Rн + я;,
рассматривается как результат пересечения двух потенциальных кривых, одна из которых характеризует валентное колебание атакуемой, а другая -образующейся связи в продукте реакции. Реакция характеризуется следующими параметрами:
1. Классической энтальпией АЯе, которая включает в себя разность нулевых энергий рвущейся (прочность Di) и образующейся (прочность Df) связей. В реакциях внутримолекулярного пе-
реноса атома Н эти энергии равны, и поэтому АЯе = AH = Di - Df.
2. Классическим потенциальным барьером Ее, который связан с экспериментально определяемой аррениусовской энергией активации E = = RT ln(A/k) уравнением
Ee = E + 0.5(hN^ - RT), (2)
где h и Na - постоянная Планка и число Авогадро соответственно, vi - частота валентного колебания С-Н-связи, 0.5hNAvi = 17.4 кДж/моль.
3. Коэффициентами b и bf, которые описывают зависимость потенциальной энергии от амплитуды колебания атомов вдоль валентной связи. Для C-H-связи параметр b = nvi(2^)1/2 = 37.43 х х 1010 (кДж/моль)1/2, где ц - приведенная масса атомов, образующих связь. Параметр а = bi/bf.
4. Параметром re, который характеризует суммарное растяжение двух реагирующих связей в переходном состоянии.
В методе МПП эти параметры связаны следующим соотношением:
bre = а(Ее - AHe)1/2 + E™ , (3)
где b = bi, т.е. относится к атакуемой связи в молекуле. Реакции, принадлежащие к одному классу, характеризуются параметром bre = const. Классический потенциальный барьер термонейтральной реакции (AHe 0 = 0) вычисляется по формуле
^ = Т+а (4)
Этот метод позволяет хорошо описать как интрамолекулярные реакции переноса атома водорода [12], так и дециклизацию циклических свободных радикалов [13]. Значения а, bre и других параметров, относящихся к рассматриваемым в настоящей статье реакциям, приведены в табл. 2. Из возможных реакций интрамолекулярного переноса водорода учитывались только те, которые
протекают через шестичленное переходное состояние и энергия активации которых Ee, 0 минимальна [13].
Энергии активации рассматриваемых реакций рассчитывали по уравнению [12]:
4Ёе = j 1- а 1 - ^ЛЯе 1. (5) 1- а2 [ V (bre)2 J
Предэкспоненциальный множитель A для внутримолекулярной реакции переноса атома водорода зависит от числа групп m, которые утрачивают способность к свободному вращению в циклическом переходном состоянии [13]:
lg A0 = 13.30 - 0.6m. (6)
Кроме того, множитель A зависит от числа nC-H атакуемых C-H-связей (например, для СН2-груп-пы nC-H = 2 и т.д.). Поэтому константу скорости реакции вычисляли по уравнению
k = nC-H A0exp(-E/RT) = A exp(-E/RT). (7)
РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Вычисленные по формулам (5)-(7) энергии активации и константы скорости реакций внутримолекулярного переноса атома водорода в алкильных радикалах артемизинина представлены в табл. 3.
Из приведенных в этой таблице данных видно, что реакции типа цикло-R' —► цикло- Rf протекают достаточно быстро (при 310 K k « 1.3 х 1093.3 х 104 с-1). Наоборот, реакция отрыва атома Н от гидроксильной группы (типа цикло- R' —► цикло- Rf ) из-за своей эндотермичности является медленной (при 310 K k2 « 2.5 х 103 с-1). Среди рассмотренных реакций наиболее быстрыми являются (V) и (VII).
В табл. 4 приведены величины ЛЯ, E и k для реакций дециклизации алкильных радикалов арте-мизинина. Все эти реакции эндотермичны и протекают на несколько порядков медленнее, чем реакции внутримолекулярного переноса атома водорода.
R1 R2
1.05 x 106 2.91 x 106
2.65 x 105 5.15 x 105
2O l5
В табл. 5 представлены значения ЛЯ, E, k и удельной скорости бимолекулярных реакций алкильных радикалов артемизинина с рядом субстратов.
Наиболее быстрыми среди рассмотренных бимолекулярных реакций являются реакции алкильных радикалов с S-H-связями биологических субстратов (при 310 K k[RH] « 5.2 х 105-3.0 х 104 с1). Взаимодействие алкильных радикалов с другими субстратами протекает с заметно меньшей удельной скоростью.
Результаты проведенных в настоящей работе расчетов позволяют сделать следующие выводы. Внутримолекулярный перенос атома водорода в алкильных радикалах артемизинина протекает быстрее, чем бимолекулярные реакции этих радикалов с субстратами. Константы скорости реакций внутримолекулярного переноса атома водорода (их размерность - с-1) образуют следующий ряд (см. табл. 3): k5 = 1.3 х 109 > k7 = 6.0 х 107 >
> k3 = 2.9 х 106 > k = 1.0 х 106 « k6 = 1.2 х 106 « k9 = = 1.2 х 106 > k4 = 5.1 х 104 > k8 = 3.3 х 104. Децикли-зация алкильных радикалов артемизинина, наоборот, протекает гораздо медленнее, чем рассмотренные бимолекулярные реакции (см. табл. 4). Отметим, что дециклизация алкоксильных радикалов артемизинина является гораздо более быстрой реакцией [5].
Удельные скорости бимолекулярных реакций составляют следующий ряд (в скобках указаны удельные скорости реакций с участием радикала R1 при 310 К в с-1): L-цистеин (2.6 х 105) > а-токо-ферол (4.7 х 104) > убихинол (1 х 104) > метиллин-олеат (2.8 х 103) > D-рибоза (540) > глюкоза (420) >
> глицерин (85) > метилолеат (66). Видно, что в анаэробных условиях наиболее велика вероятность бимолекулярных реакций алкильных радикалов артемизинина, а именно их реакций с тио-группами белков.
По своей активности в реакциях с L-цистеином алкильные радикалы артемизинина располагаются в следующий ряд: R2 > R1 « R4 « R6 > R5 « « R3 « R7. Сопоставим скорости внутримолекулярного переноса атома Н и бимолекулярного отрыва Н от тио-группы L-цистеина разными ал-кильными радикалами артемизинина:
R
R4 , R6
1.З0 x 109 З.6З x 104
1.24 x 106 2.96 x 105
0.00З
l9
R
R
6.05 x 107 4.21 x 104
0.07
O
2.85 x 104 lOO
Радикал
k с-1 Л-из, ^
k[RSH], c-1
к [ RSH] киз + к [ RSH ]
, %
Таблица 3. Энтальпии, энергии активации и константы скорости реакций внутримолекулярного переноса Н в ал-кильных радикалах артемизинина
Реакция а Ьге, (кДж/моль)1/2 ^ 4, [с-1] АН Е
кДж/моль
1 СН2 1 2
НО -1 НО
N > снх) 1.00 14.42 13.18 18.1 45.3
ч
II О II О
НОч {нот ) НО> (ЪЬ
/ о^ / _^ / 1.256 16.49 12.70 34.6 55.2
ч
II О и О
НО. /v -у НО„ г-ук
\ ) _ / \>ню 1.00 14.42 13.18 13.2 42.7
ч
II О О
НО г-Д > НЮЧ
\ ^ н2с 1.00 14.42 13.18 32.0 53.1
ч
II О II О
НО 1 НО
\ > 1.00 14.42 13.60 -19.4 26.6
v1 ч
II О II О
НО > НОч
\ ^ н2с 1.00 14.42 13.18 17.3 44.9
V- ч
II О II О
№ реакции
k (310 К), с-1
(I)
(II)
(III)
(IV)
(V)
(VI)
1.05 х 106
2.48 х 103
2.91 х 106
5.11 х 104
1.30 х 109
1.24 х 106
КОНКУРЕНЦИЯ MOHO- И БИМОЛЕКУЛЯРНЫХ РЕАКЦИИ Таблица 3. Окончание
№ реакции Реакция а bre, (кДж/моль)1/2 lg 4, [С-1] АН E
кДж/моль
Н0\ Н°\
\ °4 \ °4 J
(VII) у —► ^ y 1.00 14.42 13.60 -2.7 34.5
0 0
Н0\ Н°\
\ °4 \ °4 J
(VIII) y —► y 1.00 14.42 13.18 34 54.3
Y^CH2
0 0
Ch2
hon Н0\ 1
(IX) —► / Yf 1.00 14.42 13.18 17.3 44.9
0 т 0
k (310 К), с-1
6.05 х 107
3.26 х 104
1.24 х 106
Таблица 4. Энтальпии, энергии активации и константы скорости реакций дециклизации алкильных радикалов артемизинина
Таблица 4. Продолжение
Таблица 4. Окончание
№ реакции
Реакция
ь л о /м
, К
НД
Ак
а
ь)
л о м
5
ь л о
/м ж/
,Д
k, c-1
(XX)
(XXI)
(XXII)
(XXIII)
(XXIV)
(XXV)
va
о о
о
va
о о
109.7
0.654
13.97
118.9
1.86 х 10-7
104.5
0.832
13.97
110.2
5.32 х 10-6
83.9
0.832
13.97
96.3
1.18 х 10
1-3
111.2
0.832
16.96
137.7
1.22 х 10-10
119.0
0.832
16.96
142.7
1.79 х 10-11
Н
va
о о
■Va
116.8
0.832
13.37
119.1
1.70 х 10-7
о о
Таблица 5. Энтальпии, энергии активации и константы скорости бимолекулярных реакций алкильных радикалов артемизинина с субстратами
№ реакции Радикал АН, кДж/моль Е, кДж/моль k (310 К), л моль-1 с-1 ^¡■Н], моль/л k[R¿H], с-1
г-С7Н15СН2СН=СН(СН2)7С02М
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.