ЖУРНАЛ ВЫСШЕЙ НЕРВНОЙ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ, 2014, том 64, № 2, с. 123-136
ОБЗОРЫ, ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ ^^^^^^^^^^^^ СТАТЬИ
УДК 612.821
КОНСОЛИДАЦИЯ, РЕАКТИВАЦИЯ И РЕКОНСОЛИДАЦИЯ ПАМЯТИ
© 2014 г. Г. А. Григорьян, В. А. Маркевич
Институт высшей нервной деятельности и нейрофизиологии РАН, Москва, e-mail: grigorygrigoryan@hotmail.com Поступила в редакцию 16.08.2013 г. Принята в печать 26.09.2013 г.
В настоящем обзоре приводятся данные по консолидации и реконсолидации памяти о негативных и позитивных событиях путем ее реактивации (напоминания) в разных моделях опытов. Особое внимание уделяется "временным окнам", в которых амнестические и другие воздействия в процессе консолидации/реконсолидации памяти оказываются эффективными. Рассматриваются сходства и различия между консолидацией памяти при первичном обучении и повторной консолидацией (реконсолидацией) при ее реактивации условным раздражителем и контекстом. Приводятся гипотетические представления о возможностях обновления памяти при реконсолидации, а также некоторые пути влияния на нее.
Ключевые слова: память, обучение, консолидация, реактивация, напоминание, реконсолидация, амнезия, анизомицин, пропранолол, норадренергическая система.
Consolidation, Reactivation and Reconsolidation of Memory
G. A. Grigoryan, V. A. Markevich
Institute of Higher Nervous Activity and Neurophysiology, Russian Academy of Sciences, Moscow,
e-mail: grigorygrigoryan@hotmail.com
In this review the data on consolidation and reconsolidation of memory by its reactivation (reminding) by a conditional stimulus or context are presented. A special attention is paid to "time windows" when amnesic and other interventions during memory reconsolidation become effective. The similarities and differences between consolidation of original learning and repeated consolidation (reconsolidation) during reactivation of memory by a conditional stimulus or context are considered. The hypotheses about memory updating during reconsolidation and some possible ways affecting memory are also discussed.
Keywords: memory, learning, consolidation, reactivation, reminding, reconsolidation, amnesia, anisomy-cin, propranolol, noradrenergic system.
DOI: 10.7868/S0044467714020087
Память — уникальное творение природы. Она является фундаментальной основой обучения животных и человека, без нее невозможно адаптироваться в сложном и быстро меняющемся мире. Изучению разнообразных аспектов памяти посвящено огромное число работ. С развитием науки о мозге совершенствуются методы исследования памяти, ее концептуальная оценка и понимание механизмов формирования, упрочения и сохранения на всех уровнях структурно-функциональной организации нервной системы,
top-down и bottom-up. Знание этих механизмов является важным не только для фундаментальной науки, но и для решения ряда задач практической медицины, прежде всего для определения эффективных путей лечения болезни Альцгеймера, тесно связанной с нарушениями памяти. Из-за увеличения продолжительности жизни человека в наши дни обозначился серьезный рост этого заболевания и других старческих деменций. Не менее существенна также терапия тяжелых эмоциональных потрясений человека, вы-
званных сильным стрессом и глубокими травмами личной жизни, известных еще как синдром посттравматического стресса. Память о негативных событиях продолжает вызывать сильнейшие переживания и страх, которые мешают нормально жить и работать. В этом плане существенной задачей для исследователей является изучение механизмов и путей "стирания" негативной памяти для восстановления нормальной личной и социальной жизни человека.
Долгое время считалось, что формирование памяти проходит две стадии. Вначале фазу краткосрочной памяти (до нескольких часов), которая является лабильной и подвержена разным воздействиям. Такими воздействиями могут быть охлаждения, гипоксия, мозговая травма, электрошок, новое обучение, блокада белкового синтеза, нарушение экспрессии и функции специфических белков и т.д. Затем наступает фаза долгосрочной памяти (через 24 ч и более), во время которой память стабилизируется и не меняется при воздействиях на нее [Dudai, 2004; McGaugh, 2000]. Однако подобная точка зрения в последние годы подверглась сомнениям. Начало этим сомнениям положили работы лаборатории Д. Льюиса [Lewis et al., 1979; Lewis, 1972], которые показали, что консолидированная память может снова принимать лабильную форму, если спустя некоторое время после ее формирования и стабилизации применить условный раздражитель. Этот факт впоследствии получил название "реконсолидация" памяти, хотя сам Д. Льюис этим термином не пользовался, а отмеченный факт называл просто "сигнально-зависимой амнезией" (cue-dependent amnesia), потому что в его опытах [Lewis, 1972] за условным раздражителем следовало электросудорожное раздражение, выступающее в роли амнестического агента. Полная схема опытов была такой. Крыс обучали пить воду из поилки. Во время питья им предъявляли условный раздражитель (тон), за которым следовало болевое электрокожное раздражение. На следующий день применение тона без безусловного раздражителя вызывало у крыс торможение питьевого поведения. При этом торможение было более сильным у той группы крыс, которым до электросудорожного раздражения тон предъявляли изолированно. Электросудорожное раздражение в отсутствие действия тона не оказывало влияния на память при последующем тестировании поведения [Misanin et al.,
1968]. Позже М. Джадж и Д. Куотермейн [Judge, Quartermain, 1982] провели аналогичные опыты на мышах. Но вместо электросудорожного раздражения они вводили животным системно ингибитор синтеза белка ани-зомицин через 1, 2 и 3 ч после обучения и через 1 мин после помещения животных в обстановку, где они получали электрокожное раздражение. У группы мышей, которым вводили анизомицин через 3 ч после обучения, наблюдалось значительное ухудшение памяти по сравнению с контрольными животными и теми, которым анизомицин вводился за 1—2 ч после обучения.
В перечисленных выше опытах изолированное применение условного раздражителя на фоне хорошо консолидированной памяти является по существу феноменом реактивации, или извлечения следов сохраненной памяти, а сам условный раздражитель выступает в роли напоминания (reminder). В качестве напоминающего стимула могут быть использованы также контекст (обстановочные раздражители) и безусловный раздражитель. Напоминание сигнальным раздражителем было эффективным при небольших интервалах между обучением и проверкой сохранности навыка, тогда как контекст оказывался более эффективным при больших интервалах до проверки [Gisquet-Verrier, Smith, 1989].
Таким образом, краткое введение в проблему показывает, что традиционные представления о долгосрочной (стабильной) памяти в настоящее время претерпели существенные изменения. Появилось много свидетельств тому, что консолидированная долгосрочная память при определенных условиях может снова переходить в лабильное состояние, а затем повторно консолидироваться. В настоящей работе мы поставили цель описать сходства и различия между консолидацией памяти при первичном обучении и реконсолидацией памяти при напоминании контекстом или условным раздражителем. Нас интересовало, является ли консолидация и реконсолидация памяти одним и тем же процессом или это разные процессы, и какие на этот счет существуют точки зрения.
Принципиально важными для проявления эффектов реактивации/напоминания на консолидированную и реконсолидированную память являются "временные окна", т.е. промежуток времени с момента окончания первичного обучения до момента предъявления напоминающего стимула и промежуток вре-
мени с момента предъявления напоминающего раздражителя до начала теста на сохранение памяти (retention test).
РОЛЬ "ВРЕМЕННЫХ ОКОН" В ПРОЦЕССАХ КОНСОЛИДАЦИИ/ РЕКОНСОЛИДАЦИИ ПАМЯТИ И ВЛИЯНИЯ НА НЕЕ РАЗНЫХ ВОЗДЕЙСТВИЙ
Процесс перехода краткосрочной памяти в консолидированную связан с активацией нескольких ранних генов — C/EBP, c-Fos, Zif268, а также эффекторных генов — активаторов цитоскелетного протеина (Arc) и тканевого плазминогена TPA (tissue plasminogen activator) [Antoine et al., 2013; Lee, Hynds, 2013; Alberini, Chen, 2012; Sekeres et al., 2012; Lee et al., 2004]. На системном уровне процесс заканчивается переносом лабильной памяти из гиппокампа в стабильную память во фронтальной коре [Dudai, 2004; McGaugh, 2000]. В 1957 г. У. Сковилл и Б. Милнер [Scov-ille, Milner, 1957] впервые показали, что после удаления медиальной височной доли, включая гиппокамп и парагиппокампальные структуры, у пациентов утрачивается память на недавние события, но сохраняется память на события, имевшие место 10 и более лет назад. В ряде работ на человеке было также показано, что воспоминание (recall) недавних событий сопровождается преимущественно активацией гиппокампа [Smith, Squire, 2009], а далеких событий — активацией корковых областей мозга [Takashima et al., 2009]. Сходные данные были получены на животных с исследованием активности ранних генов и интенсивности поглощения 2-дезоксиглюкозы при реактивации "молодой" и "старой" памяти. В работе [Bontempi et al., 1999] было обнаружено увеличение поглощения 2-дезоксиглюко-зы в гиппокампе мышей при тестировании молодой памяти (до 5 дней) и увеличение ее поглощения в височных областях коры при извлечении старой памяти (25 дней).
Таким образом, хотя, по данным разных авторов, процесс перехода краткосрочной памяти в долгосрочную память может затягиваться на дни и даже на недели (у человека), считается, что у животных критичными для консолидации являются первые 4—6 ч после исходного обучения. Именно в это время проводят основные вмешательства при тестировании первичной и реконсолидированной памяти, с той лишь разницей, что в последнем
случае их применяют после реактивации памяти, а не после окончания первичного обучения. Примечательно, что состояние памяти оценивают, как правило, спустя 24 ч после первичного обучения (retention test), хотя в ряде случаев это делают и через 48 ч и даже через несколько недель. Влияние фактора времени на процесс реко
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.