![Кристаллическая и молекулярная структура к +-комплекса мезо-валиномицина, cyclo[-( D-Val- L-Hyi- l-val- D-Hyi) 3-] · KAuCL 4 - тема научной статьи по химии из журнала Биоорганическая химия](/cover/kristallicheskaya-i-molekulyarnaya-struktura-k-kompleksa-mezo-valinomitsina-cyclo-d-val-l-hyi-l-val-d-hyi-3-kaucl-4.png)
БИООРГАНИЧЕСКАЯ ХИМИЯ, 1995, том 21, № 11, с. 828 - 833
УДК 577.112.6.088.52
КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ И МОЛЕКУЛЯРНАЯ СТРУКТУРА К+-КОМПЛЕКСА л*езо-ВАЛИНОМИЦИНА, с>>с/о[-(/>-Уа1-Ь-Ну1-/,-Уа1-й-Ну1)3-] • КАиС14
© 1995 г. В. 3. Плетнев*, И. Н. Цыгаиник, Ю. Д. Фонарев, И. Ю. Михайлова, Ю. В. Куликов, В. Т. Иванов, Д. А. Лл1гс*, В. Л. Дюэкс*
Институт биоорганической химии им. М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН, 117871, Москва, ГСП-7,ул. Миклухо-Маклая, ¡6110 * Медицинский исследовательский центр Хауптмана-Вудварда, Буффало, Нью-Йорк, 14203-1196, США Поступила в редакцию 20.01.95 г.
Прямыми рентгеновскими методами установлена кристаллическая структура комплекса мезо-вали-номицина с КАиС14 (С60Н102К6О18КАиС14). Конформационное состояние комплекса аналогично ранее установленному для свободного мезо-валиномицина. Оно характеризуется центросимметрич-ной браслетной формой, стабилизированной шестью внутримолекулярными водородными связями NN ОС типа 4 —1. Ион К+ располагается во внутренней отрицательно заряженной октаэдричес-кой полости, образованной шестью карбонильными кислородами сложноэфирных групп. Наблюдаемые различия конформационных углов комплексной и свободной форм вызваны подстройкой геометрии ионсвязывающей полости при комплексообразовании под размер связываемого иона.
Ключевые слова: рентгеноструктурный анализ, депсипептиды, ионофоры, комплекс, пространственная структура.
Исследования пространственной организации и структурно-функциональных отношений макроцикл ических комплексонов валиномицинового ряда (см. [2] и цитированные там работы) вызваны способностью отдельных его представителей избирательно транспортировать ионы щелочных металлов через биологические мембраны [3 - 5]. Объект настоящего исследования - комплекс ме-зо-валиномицина с КАиС]4:
СН(СН,)2 СН(СН,)2 СН(СН3)2 СН(СН3)2~
II II
-(NHCHCO-OCHCO-NHCHCO-OCHCO)3-
■KAuCL
D-Val L-Hyi L-Val D-Hyi 1,5,9 2,6,10 3,7,11 4,8,12
Мезо-валиномицин является синтетическим аналогом природного калиевого ионофора валиномицина cyc/o[-(D-Val-L-Lac-L-Val-D-Hyi)3-] и характеризуется исключительно высокой константой связывания ионов К+ и Rb+, приблизительно на порядок превышающей соответствующую константу природного объекта [6].
Ранее прямыми рентгеновскими методами были установлены пространственные структуры
Обозначения аминокислотных остатков соответствуют рекомендациям номенклатурной комиссии ШРАС-ШВ [1]; НуI - гидроксиизолейцин.
* Автор для переписки.
свободного жезо-валиномицина в кристаллах, выращенных из смеси диметилформамид-петро-лейный эфир [7] и изопропилового спирта [8], а также кристаллического комплекса жезо-валино-мицина с Н20, выращенного из диоксана [9].
Координаты атомов С, N. О, ионов К+ и АиС14 исследуемого комплекса жезо-валиномицина приведены в табл. 1.
Скелетное и стереохимическое изображение молекулярной структуры комплекса дано на рис. 1 и 2. Валентные связи и углы в найденной структуре имеют типичные для депсипептидов значения (см. [10] и цитированные там работы). Структура центросимметрична, имеется также инверсионная ось третьего порядка. Амидные группы образуют шесть равноценных внутримолекулярных водородных связей 1ЧН■■•ОС типа 4 —- 1 с расстоянием ]Ч"-0, равным 2.93 А (см. рис. 1). Замкнутые водородными связями 10-членные циклы в К+-комплексе жезо-валиномицина формируют конформационно жесткую конденсированную браслетную систему, аналогичную найденным как для свободного жезо-валиномицина [7, 8], так и для его гидратированного комплекса [9], а также для комплексов валиномицина с ионами щелочных металлов в различных растворах и кристалле (см., например, [11 - 13]).
КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ И МОЛЕКУЛЯРНАЯ СТРУКТУРА К+-КОМПЛЕКСА
829
Таблица 1. Координаты* (х104, в долях ячейки) и эквивалентные температурные факторы (1/щ х 10, А2) неводородных атомов К+-комплекса .мгзо-валиномицина
Атом** х/а у/Ь z/c /у*** eq Атом** х/а У/Ь z/c eq
К+ 3333 6667 1667 43(1) С(Ю2) 939(4) 3883(5) 3772(8) 78(4)
AuCl¡ 3333 6667 6667 89(1) 0'(2) 3178(2) 4708(2) 3291(3) 44(2)
N(1) 1799(2) 4521(2) 1886(4) 44(2) С(2) 4248(3) 5419(3) 2395(4) 44(3)
С(1) 2790(3) 4963(3) 2984(4) 44(3) 0(2) 4833(2) 5868(2) 2416(3) 53(2)
0(1) 2998(2) 5536(2) 2810(3) 57(2) С(2А) 3875(3) 5182(3) 3451(5) 48(3)
С(1А) 2067(3) 4428(3) 2891(5) 44(3) С(2В) 4171(4) 4856(4) 4178(5) 58(3)
С(1В) 1658(3) 4431(4) 3892(5) 56(3) C(2G 1) 3850(7) 4669(7) 5287(8) 95(7)
С(Ю1) 1949(7) 4335(8) 4931(7) 101(8) C(2G2) 4170(5) 4282(5) 3625(7) 74(5)
* В соответствии с симметрией пространственной группы координаты (стандартные отклонения дены для ]/6 независимой части комплекса. ** д скобках у каждого идентификатора атома указан номер остатка и символ обозначения атома: А -'** Уец ~ эквивалентный температурный фактор, рассчитанный программой 8НЕЬХ5-76.
даны в скобках) приве-ос, В - р, G - у.
Основная цепь молекулы имеет замкнутую синусоидальную форму с шестью экстремальными точками (тремя максимумами и тремя минимумами), в которых расположены сложноэфирные атомы кислорода (см. рис. 2). В средней части синусоидальной кривой приблизительно в одной плоскости размещены шесть атомов азота. Изо-пропильные боковые группы остатков Val и Hyi образуют гидрофобную периферию браслета.
Карбонилы шести сложноэфирных групп ориентированы внутрь молекулы, образуя из атомов кислорода симметричную октаэдрическую отрицательно заряженную полость, в центре которой
размещается ион К+. Расстояние К+---ОС в найденной структуре составляет 2.73 А. Соответствующие расстояния в комплексах валиномицина с пикратом К, КАиС14, К15 варьируют от 2.67 до 2.83 А [12- 15].
Распределение конформационных углов фиу основной цепи (табл. 2) в структурах исследуемого К+-комплекса жезо-валиномицина, его свободной [7, 8] и гидратированной форм [9], а также К+-комплекса валиномицина [12, 13] отвечает одному набору областей с низкой энергией на конформационных картах Тем не менее, как видно из табл. 2, сходство конформационных состояний
О О; ® N; • С
Рис. 1. Скелетное изображение пространственной структуры К+-комплекса хезо-валиномицина; ион-дипольные и Н-снязи показаны штриховыми линиями.
830
ПЛЕТНЕВ и др.
Рис. 2. Стереоизображение пространственной структуры К+-комплекса мезо-валиномицина. Цифры соответствуют номерам остатков.
Рис. 3. Упаковка К+-комплекса л«?зо-валиномицина в кристаллической ячейке вдоль оси С.
сравниваемых структур не исключает довольно заметного разброса величин ср и ц/ сопоставимых остатков в пределах одноименных локальных минимумов, достигающего в отдельных случаях (ф2(ф8) и ф|0(ф4) у остатков НуО 50°. Наблюдаемый разброс является следствием реальной, хотя и ограниченной структурной жесткостью, кон-формационной подвижности молекулы, отражающей изменчивость ее состояния вследствие различий в кристаллическом окружении (в случае разных кристаллических форм), а также взаимодействия с лигандами (ионами, водой и т.д.). Как и следовало ожидать, ион-дипольные взаимодействия при комплексообразовании вызывают наибольшие изменения конформационных парамет-
ров. При этом конформационные возможности молекулы обеспечивают подстройку центральной связывающей полости под размер связываемого иона. Как видно из табл. 2, наибольшее сходство конформационных параметров имеет место у форм мезо-валиномицина и валиномицина в комплексе с ионами К+. При этом наблюдаемые различия в ориентациях боковых: цепей остатков £>-Ну1 вызваны появлением в структуре мезо-валиномицина дополнительных стеричес-ких взаимодействий вследствие пространственной сближенности боковых цепей £>-Ну1 и ¿.-Нуь Упаковка исследуемого комплекса в кристаллической ячейке в проекции вдоль оси С показана на рис. 3. Межмолекулярные водородные связи в
Таблица 2. Конформационные углы* (град) пространственной структуры К+-комплекса .иезо-валиномицина в сравнении с углами для свободной, гидратированной форм лезо-валиномицина и К+-комплекса валиномицина, наблюдаемых в кристалле
0-Уа1 (/ = 1,5, 9) ¿-Ну) (г = 2, 6, 10) ¿-Уа1 (/ = = 3,7, 11) £>-Ну1 (1 = 4, 8, 12)
Пространственная
группа
Ф, V; со, X, Ф, V/ со, X, Ф, V, со,- X, Ф, V/ со,- X,
РЗ (данная работа) 59.2 -134.1 -177.4 -179.9 -77.6 -7.5 176.2 -61.3 -59.2 134.1 177.4 179.9 77.6 7.4 -176.2 61.3
Р1 [7] 76.1 -114.1 173.5 179.1 -106.7 -0.5 179.6 -63.3 -79.7 104.6 -174.2 -179.0 112.3 3.9 179.4 67.0
(свободная форма)
70.4 -122.7 178.1 -173.7 -98.8 -1.3 -178.4 -67.4 -76.1 114.1 -173.5 -179.1 106.7 0.5 -1.79.6 63.3
79.7 -104.6 174.2 179.0 -112.3 -3.9 -179.4 -67.0 -70.4 112.7 -178.1 173.7 98.8 1.3 178.4 67.4
Р2,/п [8] 91.0 ' -98.7 167.0 178.7 -130.2 7.0 171.5 -75.4 -77.1 111.2 -171.3 174.4 125.6 -13.3 -170.7 77.4
(свободная форма)
69.5 -126.9 175.7 -175.3 -98.5 -0.6 -176.9 -64.7 -91.0 98.7 -167.0 -178.7 130.2 -7.0 -171.5 75.4
77.1 -111.2 171.3 -174.4 -125.6 13.3 170.7 -77.4 -69.5 126.9 -175.3 175.3 98.5 0.6 176.9 64.7
Р1 [9] 66.6 -125.9 178.0 179.5 -90.5 -4.5 -178.0 -65.5 -80.4 105.3 -173.3 -177.8 115.3 -0.8 179.7 70.9
(моногидрат)
76.0 -116.6 177.5 -177.2 -109.5 2.3 177.7 -72.3 -66.6 125.9 -178.0 -179.5 90.5 4.5 178.0 65.5
80.4 -105.3 173.3 177.8 -115.3 0.8 -179.7 -70.9 -76.0 116.6 -177.5 177.2 109.5 -2.3 -177.7 72.3
£>-Уа1 £-Ьас /а1 ОЛ
Р\ [12, 14] 41 -113 173 179 -81 -15 180 _ -51 121 160 -163 79 41 174 -55
(комплекса валино-
мицина с КАиС14) 60 -153 -178 185 -89 24 172 - -64 135 173 -195 86 5 176 180
47 -132 -172 156 -79 -3 168 - -77 155 168 -199 75 4 -174 197
>
Я
о >
X
Гу >
5
со
о >
о
И *
-а
X
>
йр
13
ч: ^
Ч <<
чз >
+
О
Ь
м ^
о >
* Отсчет углов проводился в соответствии с номенклатурой ШРАС-ШВ [16]. Торсионные углы вокруг связей Са-С^ (%,-) в остатках ¿-Уа1 (¿-НуО и £>-Уа1 ф-НуО в приведенных
формах мезо-валиномицина отсчитывались от затененного положения связей С°ЧМ (Са-0') и С00—С' по отношению к связям С^-С1"' и С^-СУ:! соответственно; для корректного сопоставления углы X; в структуре К+-комплекса валиномицина пересчитаны в соответствии с выбранной системой отсчета.
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.