научная статья по теме КРОВЕТВОРНОЕ МИКРООКРУЖЕНИЕ И РОЛЬ МЕЗЕНХИМНЫХ СТРОМАЛЬНЫХ КЛЕТОК В ЕГО ОРГАНИЗАЦИИ Биология

Текст научной статьи на тему «КРОВЕТВОРНОЕ МИКРООКРУЖЕНИЕ И РОЛЬ МЕЗЕНХИМНЫХ СТРОМАЛЬНЫХ КЛЕТОК В ЕГО ОРГАНИЗАЦИИ»

УСПЕХИ СОВРЕМЕННОЙ БИОЛОГИИ, 2015, том 135, № 1, с. 52-63

УДК 612.119

КРОВЕТВОРНОЕ МИКРООКРУЖЕНИЕ И РОЛЬ МЕЗЕНХИМНЫХ СТРОМАЛЬНЫХ КЛЕТОК В ЕГО ОРГАНИЗАЦИИ

© 2015 г. О. В. Паюшина

Институт биологии развития им. Н.К. Кольцова РАН, Москва E-mail: payushina@mail.ru

Гемопоэз происходит в специфическом микроокружении, создаваемом гетерогенной по клеточному составу стромой кроветворных органов. Действуя в совокупности, стромальные элементы контролируют пролиферацию и дифференцировку кроветворных клеток, осуществляя прямые межклеточные взаимодействия и продуцируя гуморальные факторы. В обзоре рассмотрены роль различных клеточных популяций транзиторных и дефинитивных кроветворных органов в поддержании гемопоэза и механизмы его стромальной регуляции. Особое внимание уделено вкладу в создание кроветворного микроокружения мезенхимных стромальных клеток, способных как дифференцироваться в более специализированные компоненты стромы, так и непосредственно оказывать регуляторное влияние на кроветворные клетки.

Ключевые слова: гемопоэз, строма, кроветворное микроокружение, мезенхимные стромальные клетки.

ВВЕДЕНИЕ

Как известно, процесс гемопоэза требует специфического микроокружения. Стволовые кроветворные клетки (СКК) свободно циркулируют в периферической крови, однако пролиферируют и дифференцируются только в специализированных органах, строма которых обеспечивает подходящие условия для самоподдержания этих клеток и реализации их потенций. Ключевая роль в организации кроветворного микроокружения принадлежит мезенхимным стромальным клеткам (МСК). Впервые выделенные А.Я. Фри-денштейном и коллегами из костного мозга, селезенки и тимуса (Фриденштейн и др., 1970; Friedenstein et al., 1976), МСК в начальный период их исследования рассматривались многими авторами в первую очередь как предшественники кроветворной стромы (Чертков, Гуревич, 1984; Van Den Heuvel et al., 1987; Owen, 1988). В дальнейшем, с появлением концепции мезенхимной стволовой клетки как общего предшественника тканей мезенхимного происхождения (Caplan, 1991), акцент в изучении МСК сместился в сторону анализа их потенций к дифференцировке в остеобласты, адипоциты, хондробласты и иные типы клеток. В немалой степени это было связано с осознанием перспективности их использования в регенеративной медицине при различных патологиях скелетных и ряда других тканей. В настоящее время роль МСК в регенерации связывают

не столько с замещением утраченных зрелых клеток путем дифференцировки в соответствующем направлении, сколько с паракринной продукцией биологически активных молекул, что способствует выживанию и пролиферации клеток поврежденной ткани, стимуляции ангиогенеза, подавлению воспалительных и иммунных реакций (Caplan, 2009; Linder et al., 2010). Однако, при всей важности участия МСК в репаративной регенерации различных тканей, создание кроветворного микроокружения остается одной из первостепенных функций этих клеток. Это подтверждается корреляцией между численностью клоногенных МСК и СКК в различных кроветворных органах в ходе индивидуального развития, указывающей на вероятную миграцию стромальных предшественников в места активного гемопоэза для создания кроветворной ниши (Van Den Heuvel et al., 1987; Wolf et al., 1995). При этом затухание гемопоэза в транзиторных кроветворных органах - печени и селезенке - сопровождается снижением не только эффективности клонирования стро-мальных клеток, но и их потенций к остеоген-ной и адипогенной дифференцировке (Паюшина и др., 2011, 2013), что свидетельствует о зависимости между кроветворной активностью этих органов и содержанием в них клеток с характеристиками МСК.

Прежде чем оценивать роль МСК в создании кроветворного микроокружения, рассмотрим клеточный состав стромы кроветворных органов

и те механизмы, посредством которых различные ее компоненты оказывают регуляторное влияние на кроветворные клетки.

КЛЕТОЧНЫЙ СОСТАВ КРОВЕТВОРНОЙ СТРОМЫ

Строма органов гемопоэза состоит из различных клеточных популяций, каждая из которых вносит свой вклад в организацию кроветворного микроокружения. Несмотря на наличие общих компонентов, клеточный состав кроветворных ниш в разных органах имеет свои специфические особенности. Так, в костном мозге существуют две физиологически различные ниши для СКК - эндостальная (остеобластическая), поддерживающая стволовые клетки в состоянии покоя, и васкулярная, регулирующая их пролиферацию, дифференцировку и выход в кровоток (Yin, Li, 2006; Ehninger, Trumpp, 2011; Psaila et al., 2012). По-видимому, родоначальные кроветворные клетки, являющиеся потомками локализованных вблизи эндоста стволовых клеток, по мере диф-ференцировки и созревания мигрируют к кровеносным сосудам в центре костномозговой полости (Yin, Li, 2006).

В эндостальной нише кроветворные клетки находятся в тесном контакте с остеобластами и остеокластами. Известно, что остеобласты способны поддерживать пролиферацию ранних кроветворных клеток in vitro (Nelissen et al., 2000; Chitteti et al., 2010). Наиболее важную роль в поддержании СКК играет определенная субпопуляция веретеновидных остеобластов, выстилающих эндостальную поверхность кости, а именно те из них, которые экспрессируют N-кадгерин (SNO-клетки). Морфологически отличные от них остеобласты овальной или кубической формы, активно синтезирующие костный матрикс и являющиеся непосредственными предшественниками остеоцитов, по-видимому, не вносят существенного вклада в организацию кроветворного микроокружения (Yin, Li, 2006; Askmyr et al., 2009; Sugiyama, Nagasawa, 2012). По некоторым данным, в регуляции гемопоэза в эндостальной нише участвуют и остеокласты, способные как удерживать СКК вблизи эндоста за счет высвобождения Ca2+ в процессе деградации костного матрикса, так и усиливать мобилизацию СКК (Psaila et al., 2012; Sugiyama, Nagasawa, 2012).

Васкулярную нишу составляют клетки эндотелия синусоидных капилляров и периваску-лярные стромальные клетки. Эндотелиальные клетки костного мозга способны поддерживать

пролиферацию и дифференцировку кроветворных клеток (Rafii et al., 1997), а также контролировать их хоминг и выход в циркуляцию (Jacobsen et al., 1996; Ponomaryov et al., 2000). Среди стромаль-ных клеток васкулярной ниши ключевая роль в регуляции гемопоэза принадлежит так называемым CAR-клеткам (CXCL12-abundant reticular cells) и клеткам, экспрессирующим нестин. Первые представляют собой отростчатые клетки, продуцирующие большое количество SDF-1; часть из них окружают синусоиды, колокали-зуясь с СКК, остальные равномерно рассеяны по костному мозгу. Они требуются как для самоподдержания СКК, так и для пролиферации эритроидных и В-клеток (Ehninger, Trumpp, 2011; Sugiyama, Nagasawa, 2012). Периваскулярные клетки, экспрессирующие нестин, тесно ассоциированы с СКК и контактируют с симпатическими нервными волокнами, что может иметь значение для регуляции гемопоэза. Удаление их из костного мозга снижает содержание и подавляет хоминг СКК (Mendez-Ferrer et al., 2010).

В организации кроветворного микроокружения участвуют и другие клетки костного мозга. Так, основу его стромы составляют ретикулярные клетки - гетерогенная популяция, являющаяся разновидностью фибробластов и, очевидно, включающая в себя в качестве минорных фракций CAR-клетки и клетки, экспрессирующие нестин. Фибробласты костного мозга создают кроветворным клеткам механическую опору, обеспечивают их адгезию, продуцируют цитокины и продуцируют внеклеточный матрикс, являющийся важным компонентом кроветворного микроокружения (Jacobsen et al., 1996; Majumdar et al., 1998; Ulyanova et al., 2005). Предполагается, что в поддержании гемопоэза участвуют и миоид-ные (гладкомышечные) клетки костномозговой стромы (Sensebe et al., 1997). Помимо продукции гуморальных регуляторов, благодаря своему контрактильному фенотипу, они могут регулировать перемещение кроветворных клеток (Dennis, Charbord, 2002). Адипоциты костного мозга рассматриваются, скорее, как негативные регуляторы гемопоэза (Naveiras et al., 2009), однако известны линии преадипоцитов, поддерживающие мие-ло- и лимфопоэз, в некоторых случаях - и после дифференцировки в адипоциты (Gimble et al., 1990; Hangoc et al., 1993; Okuyama et al., 1995). Возможно, одной из функций адипоцитов в составе кроветворного микроокружения является продукция лептина, способного стимулировать гранулоцитарно-макрофагальную дифференци-ровку (Mikhail et al., 1997). Наконец, в состав кроветворного микроокружения костного мозга

входят зрелые резидентные макрофаги, которые способствуют удержанию СКК и родоначальных кроветворных клеток в нише, контролируя продукцию SDF-1 стромальными клетками (Ehninger, Trumpp, 2011). Кроме того, центральные макрофаги эритробластических островков снабжают эритробласты железом, обеспечивают их энуклеацию и фагоцитируют выброшенные ядра (Chasis, Mohandas, 2008).

В печени зародыша, как и в костном мозге половозрелого организма, в регуляции гемопоэза участвуют эндотелиальные клетки (Rafii et al., 1997; Wittig et al., 2010), стромальные клетки с признаками гладкомышечной дифференциров-ки (Charbord et al., 2000; Dennis, Charbord, 2002) и макрофаги - как входящие в состав эритробластических островков (Li et al., 2004; Isern et al., 2008), так и Купферовы клетки, способные, по некоторым данным, секретировать эритропоэтин (Paul et al., 1984) и фагоцитировать ядра эритроб-ластов (Lee et al., 1999). По-видимому, вклад в организацию кроветворного микроокружения печени вносят и клетки фибробластического ряда - фибробласты и миофибробласты, локализованные преимущественно в области портальных триад (Tamiolakis et al., 2007). Возможно, они эквивалентны ретикулярным клеткам, которые при электронно-микроскопическом исследовании зародышевой печени выявляются вокруг крупных сосудов в тесной ассоциации с гранулоцитами и мегакариоцитами (Emura et al., 1984).

Однако наряду с типами клеток, характерными также и для костномозговых ниш, кроветворное микроокружение развивающейся печени включает и ряд уникальных клеточных популяций. Так, гепатобласты и гепатоциты играют существенную роль в регуляции

Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.

Показать целиком

Пoхожие научные работыпо теме «Биология»