научная статья по теме КУРАРЕПОДОБНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ КАМФОРЫ И ИХ БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ Химия

Текст научной статьи на тему «КУРАРЕПОДОБНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ КАМФОРЫ И ИХ БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ»

БИООРГАНИЧЕСКАЯ ХИМИЯ, 2015, том 41, № 2, с. 203-211

УДК 547.599.6.057

КУРАРЕПОДОБНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ КАМФОРЫ И ИХ БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ

© 2015 г. А. С. Соколова*, **, E. А. Морозова*, В. Г. Васильев*, О. И. Яровая*, **, #, Т. Г. Толстикова*, **, Н. Ф. Салахутдинов*, **

*ФГБУННовосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения РАН,

630090, Новосибирск, пр. академика Лаврентьева, 9 **Новосибирский государственный университет, 630090, Новосибирск, ул. Пирогова, 2 Поступила в редакцию 25.06.2014 г. Принята к печати 27.08.2014 г.

Описан синтез симметричных производных камфоры, содержащих в своем остове два четвертичных атома азота, и результаты исследования их миорелаксантной активности на мышах. В качестве сравнения описан синтез и проведено исследование активности солей на основе мета- и пара-за-мещенных ксилилендибромидов.

Ключевые слова: камфора, миорелаксантная активность, вращающийся стержень, наклонная пластина, мыши.

БО1: 10.7868/80132342315020153

ВВЕДЕНИЕ

Одним из наиболее эффективных современных подходов к синтезу биологически активных соединений является функционализация заведомо биоактивной молекулы различными фармако-форными группами. Главным источником исходных биомолекул являются природные ресурсы. В настоящее время, особое внимание специалистов, работающих в области медицинской химии, уделяется синтезу и изучению симметричных молекул, имеющих в своем остове два или более природных фрагмента. При этом тип природных фрагментов крайне разнообразен, это могут быть алкалоиды [1, 2], стероиды [3], моно- или дитер-пены [4, 5] и др. Симметричные азотсодержащие соединения, сочетающие в себе природные фрагменты, связанных линкером и имеющие в своем остове еще и два четвертичных атома азота, обладают широким спектром биологической активности. Однако наибольшую известность данные соединения имеют в качестве миорелаксантов или, как их еще называют, курареподобных соединений.

Биологическая активность кураре — концентрированных экстрактов южноамериканских растений видов Strychnos и Chondodendron — изучается уже на протяжении нескольких столетий. Кураре и курареподобные препараты применяют в медицине для расслабления скелетной мускулатуры, главным образом при хирургических опера-

#Автор для связи (тел.: +7 (383) 330-88-70; эл. почта: ooo@nioch.nsc.ru).

циях. К таким веществам относятся разные с химической точки зрения классы соединений — алкалоиды, содержащие одну или несколько третичных аминогрупп, моно- и диквартернизованные по атому азота соединения с различными остовами, а также структуры, содержащие отличные от азота положительно заряженные гетероатомы [6].

С тех пор, как структура действующего вещества "трубочного" кураре — алкалоида ё-тубоку-рарина (I) была установлена в 1953 г., в практику анестезиологии было введено множество препаратов его аналогов, вызывающих мышечное расслабление [7] (рис. 1). Синтетическим соединением, имеющим структурное сходство с тубокурари-ном и применяющимся в медицинской практике, является атракуриум (II). Дитилин (сукцинилхо-лин) (III) — основной представитель деполяризующих миорелаксантов, который при внутривенном введении нарушает проведение нервно-мышечного возбуждения и вызывает расслабление скелетных мышц. Этот препарат оказывает быстрое и кратковременное действие, однако обладает целым рядом побочных эффектов [8], несмотря на которые активно применяется в медицинской практике. Миорелаксанты со стероидным остовом, будучи недеполяризующими блокаторами с миорелаксантной активностью, близкой к тубо-курарину, не обладают гормональной активностью. В медицинскую практику введены, например, ардуан (IV) и панкурорий (V) [9] (рис. 1). В настоящее время стероидные миорелаксанты во многих медицинских учреждениях мира вытеснили дитилин благодаря их большей безопасно-

сти при использовании для расслабления скелетной мускулатуры.

Тем не менее, ни один из используемых в настоящее время миорелаксантов не соответствует критериям идеального миорелаксанта [10]. Эти критерии, выведенные в 70-х годах прошлого столетия, включают в себя быстрое начало и заведомо необходимую продолжительность действия, антидеполяризующий механизм действия, быстрое развитие эффекта, отсутствие кумулирова-ния, отсутствие побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы, быструю и полную обратимость эффекта при использовании ан-тихолинэстеразных препаратов, а также быструю элиминацию из организма вне зависимости от состояния функции почек и/или печени или биотрансформацию в неактивные метаболиты [11].

В 70-х годах прошлого столетия группой исследователей под руководством Д.А. Харкевича были проведены систематические исследования по поиску наиболее активных производных трук-силовой кислоты [12]. Наиболее эффективные соединения этого ряда анатруксоний [13] и цик-лобутоний [14] вошли в медицинскую практику в СССР. В настоящее время исследований, посвященных поиску новых синтетических миорелак-сантов, практически нет. Исключение составляет группа казанских исследователей, изучающих миорелаксантные действия некоторых производных урацила [15]. Эксперименты на животных осложнены существенным недостатком миоре-лаксантов: чрезвычайно малым диапазоном доз, в

которых вещества вызывают специфический (лечебный) эффект, и дозами, в которых они парализуют дыхательные мышцы и вызывают апноэ.

Цель данного исследования — синтез симметричных курареподобных соединений, содержащих в своем остове два фрагмента природной молекулы камфоры и два четвертичных атома азота, разделенных линкерами разной длины и жесткости. В работе изучена миорелаксантная активность полученных соединений, проведено сравнение со структурно-подобными аналогами и выявление связи структура—активность в ряду данных соединений.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

В качестве природной молекулы, являющейся основой для последующего синтеза симметричных производных, нами было выбрано широко распространенное соединение монотерпенового ряда — (+)-камфора (VI). Ранее было показано, что симметричные иминопроизводные камфоры проявляют выраженный противовирусный эффект [16], амидоспирты на основе камфорного остова являются высокоэффективными противотуберкулезными агентами [17]. Характерная особенность структуры молекулы камфоры — жесткий углеродный скелет, имеющий определенное сходство с остовом адамантана; при этом известно, что четвертичные аммонийные производные адамантана, разделенные алифатической цепочкой, проявляют выраженный миорелаксантный эффект [6].

Н3СО -О

НО ОСН3 2С1

/ Уо>Ч

/

о

о'

+ /

21-

Н3СО' Н3СО

Н3СО

АсО

О

о О

(III)

ОСН3 ОСН3 2

о-

О=!3=О

(II)

ОСН3 ОСН 3

ОАс

2ВГ

ОАс

О'

Н

(IV)

АсО

2ВГ

Н

(V)

Формулы. Химическая структура миорелаксантов, используемых в медицинской практике.

Для синтеза целевых соединений взаимодействием галогенида с третичным амином нами были синтезированы азотсодержащие производные камфоры, имеющие в своем остове иминную и третичную аминную группу (схема 1, VII—XIII). В работе [18] нами был описан синтез соединений (VIII—XIII) и показана их активность как эффективных ингибиторов вируса гриппа. Иминоамин (VII), используемый в качестве стартовой молекулы в синтезе производных, был получен взаимодействием камфоры (VI) с ^,^-диэтилэтан-1,2-диамином в условиях азеотропной отгонки

воды в толуоле в присутствии BF3 • Е^О с выходом 85—90%. Для получения симметричных "димер-ных" молекул в качестве линкеров использовались дигалогениды алифатического строения с разной длиной цепи схема 1). Для изучения влияния жесткости и электронной структуры линкера получено соединение с ароматическим кольцом в нем (XI, схема 1). Действием йодистого метила или бромистого этила на исходный ими-ноамин (VII), были синтезированы соответствующие четвертичные аммонийные основания (XII) и (XIII) (схема 1).

Г

h2n

O.

nVNC

N

2Br-

Hal-

N—R

Схема 1. Схема синтеза соединений (VII)-(XIII). i) PhMe, BF3Et2O (1-5 моль%); ii) Br-CH2-R-CH2-Br (0.5 моль), CH3CN; iii) RxHal, CH3CN. R- (VIII) -(CH2)3-; (IX) -(CH2)4-; (X) -(CH2)6-; (XI) p-Ph-R1 (XII) -CH3, Hal - I; (XIII) -C2H5, Hal - Br.

n

Исследование миорелаксантной активности соединений (VIII)—(XIII), содержащих камфорный остов и четвертичные атомы азота, показало, что в этом ряду только соединение (XI), содержащее пара-замещенное ароматическое кольцо в линкерной цепочке, способно вызывать мышечное расслабление у мышей в дозах 10 мг/кг и 15 мг/кг (таблица). В тесте "вращающийся стержень" у животных, которым вводили это соединение, снижалась способность удерживаться на стержне, в результате чего существенно сокращалось латентное время первого падения со стержня. Контрольные животные не падают в течение всего времени тестирования, а животные с введенным дитилином падают сразу же после помещения их на стержень. Также часть животных (от 14 до 33%, в зависимости от дозы), которым вводили соединение (XI), проявили неспособность удерживаться на наклонной пластине, что явилось еще одним показателем, подтверждающим миорелаксантную активность введенного им агента. Контрольные животные в этом тесте поднимаются вверх по наклонной пластине, а животные с вызванным мышечным расслаблением съезжают по пластине вниз и падают с нее, что и наблюдается в группе с дитилином (таблица).

Монокватернизованные соли иминоамина камфоры (XII) и (XIII), содержащие один заряженный атом азота, в дозах 10—20 мг/кг не проявили миорелаксантной активности ни в одном

из использованных тестов (таблица). В ряду соединений (VIII—X) также не было выявлено агента, способного вызывать заметную миорелакса-цию у животных. Надо отметить, что удлинение линкерной цепочки в этом ряду соединений, никак не влияет на способность агентов вызывать мышечное расслабление, но влияет на токсичность соединений: вещество (X) с самой длинной алифатической цепочкой оказалось самым токсичным (LD50 4.1 мг/кг), тогда как для всех остальных соединений из этой группы величина LD50 находилась в интервале 9.2—12.5 мг/кг.

С целью изучения влияния экранированности заряженного атома азота в иминопроизводных

Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.

Показать целиком