научная статья по теме КВАНТОВО-ХИМИЧЕСКОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ СТРУКТУРЫ И СТЕРЕОХИМИЧЕСКОЙ НЕЖЕСТКОСТИ АЛЬБЕНДАЗОЛА Общие и комплексные проблемы естественных и точных наук

Текст научной статьи на тему «КВАНТОВО-ХИМИЧЕСКОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ СТРУКТУРЫ И СТЕРЕОХИМИЧЕСКОЙ НЕЖЕСТКОСТИ АЛЬБЕНДАЗОЛА»

ВЕСТНИК ЮЖНОГО НАУЧНОГО ЦЕНТРА

Том 11, № 3, 2015, стр. 46-52

ХИМИЯ И НОВЫЕ МАТЕРИАЛЫ

УДК 547.867.2.07

КВАНТОВО-ХИМИЧЕСКОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ СТРУКТУРЫ И СТЕРЕОХИМИЧЕСКОЙ НЕЖЕСТКОСТИ АЛЬБЕНДАЗОЛА

© 2015 г. Г.А. Душенко1, И.Е. Михайлов1, А.В. Казарникова1, Е.Н. Пономарева1

Поступила 24.04.2015

При помощи метода теории функционала плотности (DFT) B3LYP/6-311++G(d,p) осуществлено теоретическое исследование структуры альбендазола в газовой фазе и в присутствии воды, а также относительной устойчивости его конформерных форм и энергетических барьеров взаимопереходов их при вращении относительно аминной и амидной связи. На основе проведенных расчетов сделан выбор соответствующих партнеров для супрамолекулярных комплексов включения альбендазола. Согласно расчетам в газовой фазе на поверхности потенциальной энергии (ППЭ) альбендазола обнаружено два близких по устойчивости (A£zpe = 3,5 ккал/моль) конформера, образующихся при вращении относительно амидной связи метоксикарбонильной группы с их энергетическим барьером взаимопревращения DEZpe 18,7 ккал/моль. Напротив, вращение вокруг аминной связи в альбендазоле не затруднено, и энергетические барьеры вырожденных процессов вращения в данных конформерах составляют DE*Zpe 10,7 и 6,9 ккал/моль. В присутствии воды, по данным расчетов, на ППЭ альбендазола локализуются четыре близкие по устойчивости (AEZpe = 2.0, 2.1, 3.4 ккал/моль) структуры конформеров, отвечающие минимумам, образованным при вращении как относительно амидной, так и аминной связи. Показано, что рассчитанные структуры конформеров альбендазола в газовой фазе и в присутствии воды комплементарны (как по форме и размеру, так и по центрам межмолекулярных взаимодействий) циклодекстринам и способны образовывать с ними и с другими подобными макроциклами с диаметром внутренней полости порядка 6-8 Ä супрамолекулярные комплексы включения с соотношением гость : хозяин = 1 : 1, обладающие высокой биодоступностью.

Ключевые слова: альбендазол, циклодекстрины, супрамолекулярные комплексы включения гость-хозяин, квантово-химические расчеты, теория функционала плотности, затрудненные вращения вокруг амидной и аминной связей.

Известно, что гельминтозы относятся к особо опасным паразитарным заболеваниям [1], которыми в мире, по данным ВОЗ, заражено более 1 миллиарда человек населения, причем общее число заболеваний и смертей от кишечных гельминтозов выше, чем от бактериальных, вирусных инфекций и других паразитарных болезней вместе взятых. Так, зараженность населения кишечными гель-минтозами составляет в среднем около 2%, в южных районах нашей страны она достигает 7-10%, а зараженность описторхозом в Западной Сибири

1 Южный научный центр Российской академии наук (Southern Scientific Centre, Russian Academy of Sciences, Rostov-on-Don, Russian Federation), 344006, г. Ростов-на-Дону, пр. Чехова, 41 е-mail: mikhail@ipoc.sfedu.ru

составляет не менее 50-70% населения. Основной путь заражения человека гельминтами лежит через контакт с животными, а также при употреблении в качестве пищи зараженного гельминтами мяса и рыбы. Для борьбы с гельмитозами человека и животных широко используется достаточно большой набор фармакологических препаратов, среди которых особое место занимают производные бензими-дазола (мебендазол, медамин, альбендазол и др.). В последнее время альбендазол I (метиловый эфир [5-(пропилтио)-1Н-бензимидазол-2-ил]карбамино-вой кислоты) и некоторые его лекарственные формы (Зентел, Гелмадол, Немозол, Саноксал) довольно успешно используются для лечения гельмитозов из-за их высокого терапевтического действия [2].

П

Ш

Основной механизм действия альбендазола связан с избирательным подавлением полимеризации 3-тубулина, что ведет к деструкции цитоплазмати-ческих микроканальцев клеток кишечного тракта гельминтов, подавляет утилизацию глюкозы и тормозит синтез АТФ, блокирует передвижение секреторных гранул и других органелл в мышечных клетках круглых червей, что приводит к их гибели. При приеме внутрь альбендазол плохо абсорбируется из ЖКТ (менее 5%), в печени он превращается в первичный метаболит - сульфоксид альбендазола II, также обладающий антигельминтной активностью. Сульфоксид альбендазола II метаболизируется в сульфон альбендазола III (вторичный метаболит) и другие окисленные продукты (схема 1). Альбен-дазол обладает широким спектром действия, в том числе против нематод, пестод и трематод, в связи с чем успешно используется в лечебной практике.

Недостатком альбендазола и его известных лекарственных форм является их низкая биодоступность, в связи с чем приходится использовать их в относительно высоких дозах, а также увеличивать длительность приема препаратов из-за плохой их растворимости в воде и физиологических средах. Все это не позволяет достигнуть теоретически возможной эффективности альбендазольных препаратов, а с учетом их высокой токсичности приводит к нежелательным побочным эффектам. В связи с этим возникает задача повышения биодоступности альбендазола путем создания его водорастворимых лекарственных форм с одновременным понижением токсичности действующего вещества.

С целью улучшения растворимости в водных и физиологических средах и токсико-фармакологи-ческих свойств лекарственного вещества часто используют химические [3] и механохимические [4-6] способы, основанные на образовании их комплексов и конъюгатов с водорастворимыми синтетическими или природными полимерами и олигомерами. Повышение биодоступности альбендазола путем создания его водорастворимых лекарственных форм с одновременным понижением токсичности действующего вещества может быть достигнуто в результате синтеза его супрамолекулярных комплексов типа "гость" - "хозяин" с использованием в качестве рецепторов (хозяев) олиго- и полисахари-

Схема 1

дов биосинтетического и растительного происхождения (а- и 3-циклодекстрина, арабиногалактана, гидроксиэтилкрахмала, глицирризиновой кислоты и др.) [7]. В этом случае данные лекарственные формы альбендазола будут обладать адресной доставкой действующего вещества (DDS - Drug Delivery System), в качестве "носителей" которых выступят супрамолекулярные ансамбли, образованные из вышеупомянутых олиго- и полисахаридов или глицирризиновой кислоты. Ожидается, что данные препараты будут обладать повышенной эффективностью и безопасностью в результате транспортировки альбендазола через биологические мембраны к месту действия и его высвобождения там.

Целенаправленный выбор подходящего олиго-, полисахарида или циклодекстрина (хозяина) для альбендазола (гостя) в их супрамолекулярном комплексе предполагает знание структурных и электронных параметров его компонентов, которое может быть получено как в результате экспериментальных исследований с помощью различных физико-химических методов (рентгеноструктурного анализа, ЯМР-, ИК-, УФ-спектроскопии, масс-спектромет-рии и др.), так и с помощью квантово-химических расчетов высокого уровня. Необходимым условием образования стабильных супрамолекулярных комплексов включения типа гость - хозяин является ком-плементарность (соответствие) их геометрических параметров, позволяющих гостю расположиться в полости хозяина, и их центров межмолекулярных взаимодействий (ван-дер-ваальсовых сил, водородных связей, электростатических, гидрофобных/ гидрофобных и др.), прочно удерживающих гостя в полости хозяина.

Поскольку структура наиболее часто используемых в качестве хозяев олиго-, полисахаридов и циклодекстринов достаточно хорошо описана [8], целью данной работы является теоретическое исследование при помощи метода теории функционала плотности (DFT) B3LYP/6-311++G(d,p) электронной и пространственной структуры аль-бендазола I в газовой фазе и в присутствии воды, относительной устойчивости его конформерных форм, энергетических барьеров взаимопереходов этих форм при вращении относительно аминной и амидной связи и выбор на основе этого соответ-

ствующих партнеров для его супрамолекулярных комплексов включения. Выбор воды в качестве растворителя обусловлен тем, что наиболее вероятные кандидаты на роль хозяев - циклодекстрины - обладают гидрофобной внутренней полостью, что способствует образованию с ними в этом растворителе молекулярных комплексов включения с подходящими по размеру молекулами с полярностью меньшей, чем у воды, стабилизированных за счет гидрофобных/гидрофобных межмолекулярных взаимодействий партнеров. Наличие внешней гидро-

фильной оболочки циклодекстринов способствует их повышенной растворимости и их супрамолеку-лярных комплексов включения в водной фазе, что в конечном итоге повышает биодоступность данных соединений.

Согласно расчетам в газовой фазе структуры конформеров I и IV, которые образуются при вращении относительно амидной связи №-С9 мето-ксикарбонильной группы, отвечают минимумам на поверхности потенциальной энергии (ППЭ) аль-бендазола (схема 2, рис. 1, 2).

н п и сг

/ГТ11— ттм

1 Н I

Г1

ncv

Схема 2

IV

В структурах I и IV аминобензимидазольный фрагмент и метоксикарбонильная группа лежат в общей плоскости, при этом максимальным расстоянием между атомами в обеих структурах является расстояние Н(при С16)-Н(при С12), причем в I (15,061А) оно немного больше, чем в IV (13,460А). Тиопропильный заместитель в этих структурах

выведен из плоскости молекулы (торсионные углы С4С5Б13С14 в I 96,5 град., а в IV 102,6 град.). Расстояния Н(при С16)-Б13 (I - 4,520А и IV - 4,522 А), Н(при С4)-Н(при С7) (I - 5,022А и IV - 5,022 А), а также Н(при С16) - Н(при С12) соответствуют максимальным размерам молекулы аль-бендазола в трехмерном пространстве (рис. 1, 2)

Рис. 1. Рассчитанные методом B3LYP/6-311++G(<i,p) геометрические параметры структуры I альбендазола в газовой фазе. Ixy, Ixz, Iyz - проекции структуры I в соответствующих плоскостях. Здесь и далее длины связей даны в ангстремах

Fig. 1. Calculated by B3LYP/6-311++G(<i,p) method geometrical parameters of structure I of albendazole in the gas phase. Ixy, Ixz, Iyz -projections of structure I in the corresponding planes. Hereinafter, bond distances are given in angstroms

I\(xz) ^ t IV(yz)

IV, Ci)—^

z

Рис. 2. Рассчитанные методом B3

Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.

Показать целиком

Пoхожие научные работыпо теме «Общие и комплексные проблемы естественных и точных наук»