ЛАБОРАТОРНЫЕ МАРКЕРЫ ДЕСТАБИЛИЗАЦИИ ГОМЕОСТАЗА У ЖЕНЩИН С СИНДРОМОМ ГИПЕРСТИМУЛЯЦИИ ЯИЧНИКОВ
Ремизова И. И., Газиева И. А.
ФГБУ «Научно-исследовательский институт охраны материнства и младенчества» Минздрава России, Екатеринбург, Россия
С целью определения маркеров дестабилизации гомеостаза у женщин с ранней и поздней формами синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ) проведено исследование уровня провоспалительных цитокинов методом иммуноферментного анализа, содержания острофазных белков турбодиметрическим методом, а также оценка некоторых показателей гемостаза. В результате проведенных исследований было установлено, что вне зависимости от времени формирования синдрома у всех женщин с СГЯ наблюдается статистически значимое повышение абсолютного количества лейкоцитов, содержания ^-6 и TNF-a, концентрации фибриногена и Б-димеров, что свидетельствует о дисбалансе гомеостаза. Развитие поздней формы СГЯ ассоциируется со снижением уровня ^-8 и церулоплазмина. Следовательно, определение уровня вышеназванных показателей может быть использовано в качестве дополнительного теста при оценке выраженности системной воспалительной реакции у женщин с синдромом гиперстимуляции яичников.
Ключевые слова: синдромом гиперстимуляции яичников, провоспалительные медиаторы
Актуальность. Синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ) - серьезное осложнение беременности, которое в ряде случаев препятствует ее успешному прогрессированию. Причины, способствующие развитию данной патологии до настоящего времени изучены недостаточно. Согласно данным литературы патофизиологию синдрома гиперстимуляции яичников некоторые авторы связывают с активацией системы цитокинов. Высказывается предположение, что секретируемые гиперсти-мулированными яичниками интерлейкины могут проникать из фолликулярной жидкости во внутреннюю среду организма (кровь, лимфу, тканевую жидкость) и оказывать свое влияние на системном уровне посредством неоангиогенеза и увеличения сосудистой проницаемости [1, 2, 3]. Вместе с тем, несмотря на имеющиеся в литературе данные, на сегодняшний день отсутствуют ясные представления, касающиеся причинно-следственных связей в каскаде иммунных реакций, запускающих и сопровождающих СГЯ. Не изученными остаются факторы обуславливающие развитие ранней или поздней формы СГЯ. Оценка маркеров дестабилизации гомеостаза при ранней и поздней форме СГЯ позволит приблизиться к пониманию механизмов участвующих в формировании этого синдрома.
Цель исследования: выявить лабораторные маркеры дестабилизации гомеостаза у женщин с ранней и поздней формой гиперстимуляции яичников.
Материал и методы. Дизайн исследования: проспективное, сравнительное. Исследование было одобрено локальным этическим комитетом, от всех женщин получено письменное информированное согласие на участие в исследовании и использование биологического материала в научных целях. Обследовано 105 женщин, беременность которых наступила в результате экстракорпорального оплодотворения (ЭКО), подразделенных в ходе исследования на три группы: 1-я группа (основная) -21 женщина с ранней формой СГЯ умеренной и тяжелой степени, 2-я группа (основная) -28 женщин с поздней формой СГЯ умеренной и тяжелой степени, 3-я группа (сравнения) -56 женщин, у которых программа ЭКО завершилась наступлением клинической беременности без признаков СГЯ. Верификация диагноза и определение степени тяжести СГЯ проводились по классификации Golan A. et al. 1989 [4]. Все зарегистрированные случаи СГЯ при возникновении в течение первых девяти дней после пункции ооцитов расценивали как ранний СГЯ. К позднему СГЯ относили случаи появления признаков данного синдрома в сро-
376
Иммунорегуляция
ки более девяти суток после пункции ооцитов. Критерии включения в основную группу: наличие проявлений раннего или позднего СГЯ средней или тяжёлой степени тяжести.
Содержание IL-6, IL-8, TNF-a оценивали с применением наборов фирмы «Вектор-Бест» (Россия), концентрацию гаптоглобина и церу-лоплазмина определяли турбидиметрическим методом с использованием реагентов фирмы «Sentinel» (Италия).
Определение количества тромбоцитов, уровня фибриногена и содержания D-димеров проводили на коагулографе «Helena АС-4» производства «HELENA BioSciences Europe» (Великобритания) с использованием реагентов и расходных материалов того же производителя. Статистическую обработку результатов исследования определяли с использованием пакета прикладных программ Microsoft Excel 7.0 для Windows 98, «Statistica 6.0». Данные приводились в виде средней величины и стандартного отклонения, а также медианы (Ме), нижнего и верхнего квартилей (LQ - UQ). Для оценки достоверности различий между количественными признаками использовали непараметрический U - критерий Манна-Уитни. Статистически значимыми считали различия при уровне значимости p<0,05.
Результаты. Исследуемые группы были сопоставимы по возрасту, средний возраст пациенток основной группы составил 32,76± 0,63 лет, группы сравнения - 31,85±0,70 лет. Определение уровня провоспалительных медиаторов показало, что содержание IL-6 и TNF-a у пациенток с ранней и поздней формой СГЯ было достоверно выше показателей группы сравнения, а уровень IL-8 у пациенток при поздней форме СГЯ был статистически значимо снижен (табл.). При этом наличие лейкоцитоза отмечалось у женщин основных групп в 61,9% и 64,3%
случаев (12,55±5,97 1 09/л и 11,77±4,54 1 09/л в 1-й и 2-й группах против 7,2±1,50 1 09/л в группе сравнения р<0,001). Концентрация гаптоглобина у пациенток основных групп не отличалась от аналогичных показателей группы сравнения, а при развитии поздней формы СГЯ регистрировалось статистически значимое снижение уровня церулоплазмина.
Результаты исследования системы гемостаза показали, что концентрация фибриногена и Б-димера у женщин при развитии ранней и поздней формы СГЯ статистически значимо превышала аналогичные показатели группы сравнения. Так, у пациенток 1-й и 2-й групп содержание фибриногена составляло 5,5 (5,1-6,2) г/л и 5,55 (4,85-6,18) г/л против 3,1 (2,75-3,75) г/л у женщин без СГЯ (р<0,001), Б-димера - 455,0 (0,4-567,0) мкг/мл и 486,5 (0,58-991,0) мкг/мл против 105,5 (0,18213,0) мкг/мл соответственно (р<0,01). Достоверных различий в содержании тромбоцитов обнаружено не было. Учитывая, что фибриноген является не только маркером коа-гуляционного потенциала при СГЯ, но и белком острой фазы, увеличение его уровня подтверждает провоспалительную направленность иммунных реакций. В ходе исследования было установлено, что СГЯ тяжелой степени положительно коррелирует с уровнем ГЬ-6 (г=0,68, р<0,0001) и концентрацией фибриногена (г=0,54, р=0,03), а также обнаруживает отрицательную ассоциацию с содержанием ГЬ-8 (г= -0,72, р=0,005).
Обсуждение. Общей точкой зрения, объединяющей многочисленные исследования, посвященные СГЯ, выступает постулат о том, что на ранних стадиях развития данной патологии происходит повышение уровня медиаторов ранней фазы воспаления и снижение содержания противовоспалительных цитоки-
Таблица. Уровень медиаторов межклеточного взаимодействия у женщин с ранним и поздним синдромом гиперстимуляции яичников, Ме (LQ - UQ)
Показатели 1-я группа(n=21) 2-я группа(n=28) 3-я группа(n=56)
IL-6, пг/мл 2,44 (0,57-4,31) ** 2,90 (0,002-4,26) ** 0,002 (0,002-0,15)
IL-8, пг/мл 18,83 (8,83-72,99) 4,48 (2,37-7,61) * 20,36 (9,41-49,89)
TNF-a, пг/мл 1,68 (0,54-2,74) ** 1,46 (0,32-2,69) * 0,0 (0,0-0,28)
Гаптоглобин, мг/дл 79,51 (51,36-125,75) 60,74 (52,70-146,5) 110,3 (88,89-133,8)
Церулоплазмин, мг/дл 34,71 (28,57-43,53) 33,64 (28,30-45,13) ** 42,46 (35,38-56,75)
Примечание: *p<0,01; **р<0,001статистически значимые различия с группой женщин без СГЯ (критерий MannWhitney)
нов. 1Ь-6 совместно с ТОТ-а и 1Ь-1р оказывает системное влияние, проявляющееся лейкоцитозом, повышенной сосудистой проницаемостью, увеличением уровня острофазовых белков. Однако в нашем исследовании, наряду с повышением содержания ГЬ-6 и ТОТ-а обнаружено статистически значимое снижение уровня ГЬ-8 при развитии у пациенток тяжелой формы СГЯ. Необходимо отметить, что если лейкоцитоз, наличие которого расценивается как проявление воспалительной реакции регистрировался в нашем исследовании более чем у половины женщин с СГЯ, то содержание церулоплазмина статистически значимо снижалось при развитии его поздней формы относительно аналогичных показателей группы сравнения, что с одной стороны указывает на развитие воспалительной направленности иммунного ответа, а с другой - на снижение факторов антиоксидантной защиты. Кроме того, наличие положительных связей уровня 1Ь-6 с тяжелой формой СГЯ и отрицательной корреляции между концентрацией 1Ь-8 и степенью тяжести СГЯ свидетельствовало о существенной роли провоспалительных цитокинов в развитии этого синдрома. Результаты исследования системы гемостаза у женщин основных групп свидетельствовали о значительном повышении тромбо-генного потенциала крови. Статистически значимое увеличение концентрации фибри-
ногена у женщин с ранней и поздней формой СГЯ отражает активацию прокоагулянтного звена гемостаза и рассматривается как фактор риска развития сосудистых нарушений и индикатор острой фазы воспаления. Повышение свертываемости крови и нарушение ее реологических свойств, подтверждается увеличением активности тромбообразования, определяемое по уровню D-димера, содержание которого у всех женщин с СГЯ более чем в 4 раза превышало аналогичные параметры группы сравнения.
Выводы. Вне зависимости от времени формирования синдрома у всех женщин с СГЯ наблюдается повышение абсолютного количества лейкоцитов, содержания IL-6 и TNF-a, концентрации фибриногена и D-димеров. Развитие поздней формы СГЯ ассоциируется со снижением уровня IL-8 и церулоплазмина.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Сухих Г. Т., Сароян Т. Т., Корнеева И. Е. Акушерство и гинекология 2009, 3, 3-7.
2. Chen C. D., Chen H. F., Lu H. F., Chen S. U., Ho H. N., Yang Y. S. Hum Reprod. 2000, 15 (5), 1037-42.
3. Enskog A., Nilsson L., Brannstrom M. J Reprod Immunol. 2001, 49 (1), 71-85.
4. Golan A., Ronel R., Herman A., Soffer Y., Weinraub Z., Caspi E. Ovarian hyperstimulation s
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.