ФИЗИОЛОГИЯ ЧЕЛОВЕКА, 2004, том 30, № 2, с. 76-85
УДК 615.065:572.94/96:615.2/3.015.4:577.152.2
ЛЕКАРСТВЕННАЯ ЭТНИЧЕСКАЯ МЕТАБОЛИЧЕСКАЯ БЕЗОПАСНОСТЬ. СООБЩЕНИЕ II1
© 2004 г. Л. А. Пирузян, Е. М. Михайловский
Центр теоретических проблем физико-химической фармакологии РАН -Институт химической физики им. Н.Н. Семенова РАН, Москва Поступила в редакцию 03.04.2003 г.
На основании концепции [1] проведена теоретическая оценка этнической метаболической безопасности лекарственных средств (ЛС), подвергающихся реакциям II фазы биотрансформации. Предрасположенность к побочным эффектам ЛС выражена и риск их проявления вероятен: а) при приеме 4 из 5 ЛС, которые метаболизируются путем ацетилирования, - в большей степени, при приеме сульфадимезина - в меньшей степени, в популяциях с более высоким содержанием медленных аце-тиляторов; б) при приеме ЛС, метаболизирующихся путем глюкуронизации, конъюгации с глутатио-ном, метилирования либо сульфатации, - в популяциях с более высоким содержанием носителей дефицита либо слабоактивных форм ферментов метаболизации либо нулевого фенотипа метаболической реакции.
В предыдущем сообщении [1] изложена концепция лекарственной этнической метаболической безопасности. На основании этой концепции проведена теоретическая оценка безопасности лекарственных средств (ЛС), подвергающихся реакциям I фазы биотрансформации - окислению и гидролизу, и отмечена предрасположенность к побочным эффектам этих ЛС у ряда популяций в зависимости от частоты распределения в них фенотипов названных реакций [1]. Предметом данного сообщения является выяснение подобной этнической зависимости побочного действия ЛС, подвергающихся реакциям II фазы биотрансформации.
Мы систематизировали литературные данные по этническому распределению фенотипов ацетилирования, глюкуронизации, конъюгации с глутатионом, метилирования и сульфатации. Подобных сведений по конъюгации ЛС с а-амино-кислотами и глутамином обнаружить не удалось. Данные обрабатывали статистическими методами, изложенными в [1].
Этническое распределение фенотипов ацетилирования (табл. 1). Мы сравнили частоту фенотипов ацетилирования ряда ЛС между монголоидами и европеоидами, монголоидами и негроидами, европеоидами и негроидами, и популяциями, принадлежащими к одной и той же расе.
Частота медленных ацетиляторов изониазида у китайцев была достоверно ниже, чем у американцев (а и б) (г = 7.75 и 7.11), англичан (а и б) (г = = 5.46 и 4.50), канадцев (а) (г = 7.24), немцев (г =
1 Печатается в порядке обсуждения. Теоретической основой работы является оригинальная концепция Л.А. Пирузяна.
= 13.1), финнов (г = 11.61), чехословаков (г = 13.33) и шведов (а) (г = 8.21), афроамериканцев (а и б) (г = 5.62 и 5.91), восточноафриканцев (а и б) (г = = 4.78 и 8.64), нигерийцев (а) (г = 4.97) и суданских негроидов (г = 8.65). У китайцев Гонконга и Сингапура доля таких лиц была достоверно ниже, чем у негроидов Мадраса (г = 11.24 и 14.2). В популяции китайцев Тайваня частота таких ацетиляторов была ниже, чем в популяциях американцев (а и б) (г = 5.8 и 5.9), англичан (а и б) (г = 4.92 и 7.12), канадцев (а) (г = 6.0), немцев (г = 8.06), финнов (г = = 7.8), чехословаков (г = 8.54), шведов (г = 8.27), афроамериканцев (г = 4.76 и 4.85), восточноафриканцев (г = 4.26 и 6.42), нигерийцев (г = 4.42) и суданцев (г = 7.12).
Частота указанных ацетиляторов была достоверно ниже по сравнению с европеоидами и негроидами в популяциях эскимосов: 1) Аляски -ниже, чем у американцев (г = 6.5 и 6.38), англичан (г = 5.2 и 7.71), канадцев, немцев, финнов, чехов и словаков, шведов (г = 7.76; 6.49; 9.22; 8.81; 9.68; 9.0), афроамериканцев (г = 5.15 и 5.30), восточноафриканцев (г = 4.54 и 7.13), нигерийцев и суданцев (г = 4.83 и 7.68); 2) Гренландии - ниже, чем у американцев (г = 10.9 и 9.9), англичан (г = 7.10 и 11.73), канадцев, немцев, финнов, чехословаков, шведов (г = 9.58; 18.1; 15.78; 17.93; 11.01), афроамериканцев (г = 7.75 и 8.37), восточноафриканцев (г = 6.51 и 11.8), нигерийцев и суданцев (г = 7.7 и 11.08); 3) Канады - ниже, чем у канадцев (г = 9.88), американцев (г = 11.0 и 9.81), англичан (г = 7.51 и = 11.83), немцев, финнов, чехословаков, шведов (г = = 16.4; 14.9; 16.56; 13.30), афроамериканцев (г = 8.21 и 8.74), восточноафриканцев (г = 6.94 и 11.84), нигерийцев и суданцев (г = 8.13 и 11.28).
Таблица 1. Этническое распределение фенотипов ацетилирования ряда лекарственных средств (ЛС)
Расы и популяции (этнические группы)*
Ацетилирование*
быстрое
медленное
Расы и популяции (этнические группы)*
Ацетилирование*
быстрое медленное
Европеоиды Американцы (белые)
Англичане
Канадцы
Молдоване
Немцы
Арабы Египта
Ливии
Русские (средняя полоса СССР)
Рязань и область Финны
Чехи и словаки Шведы
а) п = 200
52 ± 3.531
[2,
3]
б) п = 105 I 58 ± 4.81
[3, 4]
в) п = 16***
50 ± 12.9
г) п = 21
Д) п = 27 33.3 ± 9.24
а) п = 49
б) п = 135
в) п = 14 57.1 ± 13.72
[5]
[6]
[7]
[8] [3]
37.5 ± 12.53 61.9 ± 10.863
66.64
61 ± 6.971
62 ± 4.171
[9]
42.84 59 ± 4.871
а) п = 102
[3, 13]
б) п = 42 I 59.5 ± 7.572
[14]
в) п = 49 I 42.86 ± 7.062
[15]
п = 138
52.17 ± 4.25 п = 524
п = 50 п = 40
[16] ■3,
[3]
[10,
11]
[12]
а) п = 120 45 ± 4.54
б) п = 89 61.79 ± 5.15
п = 422 41 ± 2.4
п = 341
п = 421
а) п = 130
б) п = 33 48.5 ± 8.7
[17]
[17]
[18]
[3, '19] [3[,31]9]
[3, 20]
47.834
57 ± 2.161
82 ± 5.431 65 ± 7.544
554 384
594
58 ± 2.671 60 ± 2.381 68 ± 4.091
51.53
[21]
Монголоиды Китайцы КНР
Гонконга
Канады
Сингапура
Тайваня
Узбеки
Эскимосы Аляски
Гренландии
Канады Японцы
Негроиды Афроамериканцы
Восточноафриканцы
Мадрасцы Нигерийцы
Суданцы
п = 682 78 ± 1.58
п = 186 п = 26 п = 375 п = 121 п = 357
221 [22, 23] I 22 ± 3.031 [3]
I 19.2 ± 7.882 [14]
22 ± 2.141 [3] 1
22 ± 3.761 [3, 24]
27.6 ± 2.364**** 18]
п = 157 21 ± 3.251
[3]
п = 485
89.5 ± 1.4 10.51
[3]
п = 112 6.0 ± 2.241
[ , 13]
а) п = 1808 12 ± 0.761
[ 5, 25]
б) п = 209 10 ± 2.071
[ 3, 4]
в) п = 2141 88 ± 0.70
121
[18, 22, 23]
а) п = 91
б)п = 116
в) п = 30 50 ± 9.13
52.7 ± 5.231
[2]
[3,
51 ± 4.641
4]
504
[7]
а) п = 57
45.6 ± 6.6 54.41
[8]
б) п = 204 55.0 ± 3.51
[ 3, 8]
в) п = 204
45.1 ± 3.5 54.94
[8]
п = 1477
41.0 ± 1.3 59.01
[3, 22, 23]
а) п = 109 49 ± 4.81
[3]
б) п = 109 49 ± 4.84
[26]
п = 102 65 ± 4.72
[3]
Примечания: * - названия рас выделены курсивом; ** - даны показатели частоты удельного веса фенотипов в популяциях (отношение числа носителей фенотипа в % к общему числу обследованных лиц (п) и их стандартные ошибки ((±) [1]); *** - у
2 индивидуумов (12.5 %) статус неопределенный [5]; **** - средняя частота фенотипа за год [18]. Цифры справа от показате-
лей частоты фенотипа обозначают тест-препараты для фенотипирования популяций: 1 - изониазид (тубазид), 2 - кофеин, 3 -
прокаинамид (новокаинамид), 4 - сульфадимезин (сульфадимидин, сульфаметазин).
Доля указанных ацетиляторов была достоверно ниже по сравнению с европеоидами и негроидами также в популяциях японцев: в популяции (а) - ниже, чем у американцев (г = 11.08 и 9.44), англичан (г = 6.99 и 11.8), канадцев, немцев, финнов, чехословаков, шведов (г = 9.53; 19.65; 16.6; 19.3; 13.46), афроамериканцев (г = 7.7 и 8.29), восточно-африканцев (г = 6.38 и 12.01), нигерийцев и суданцев (г = 7.61 и 11.09); в популяции (б) - ниже, чем у американцев (г = 10.2 и 9.18), англичан (г = 7.0 и 11.16), канадцев, немцев, финнов, чехословаков, шведов (г = 9.25; 15.72; 14.20; 15.87; 12.66), афро-американцев (г = 7.58 и 5.08), восточноафриканцев (г = 6.42 и 11.05), нигерийцев и суданцев (г = 7.45 и 10.66); в популяции (в) - ниже, чем у американцев (г = 11.1 и 9.45), англичан (г = 6.99 и 11.54), канадцев, немцев, финнов, чехословаков, шведов (г = = 9.55; 19.8; 16.65; 19.35; 13.5), афроамериканцев (г = 7.7 и 8.31), восточноафриканцев (г = 6.39 и 12.14), нигерийцев и суданцев (г = 8.31 и 11.1).
Медленные ацетиляторы изониазида не отличались по частоте от популяций афроамериканцев, восточноафриканцев, нигерийцев и суданцев в популяциях: канадцев (г = 0.88 и 1.2; 0.56 и 0.67; 1.46; 0.88 соответственно) и финнов (г = 0.90 и 0.13; 0.5 и 0.68; 1.64; 1.29). В немецкой и чехословацкой популяциях такие лица по частоте содержания не отличались от афроамериканцев (г = = 0.76 и 1.17 и, соответственно, 1.27 и 1.73), восточноафриканцев (г = 0.37 и 0.5; 0.8 и 1.18), суданцев (г = 1.54 и 0.94) и превышали популяцию нигерийцев (г = 2.3 и 2.05).
По сравнению с негроидами, доля носителей данного фенотипа у американцев (а и б) достоверно не отличалась от восточноафриканцев (а) (г = = 0.33 и 0.44) и, соответственно (б) (г = 0.67 и 0.50), нигерийцев (г = 0.55 и 1.32) и афроамериканцев (а) (г = 0.12 и 0.71) и (б) (г = 0.26 и 1.05), по сравнению с негроидами Судана доля таких лиц в американской популяции (а) была достоверно ниже (г = = 2.2), в популяции (б) - одинакова (г = 1.04). У англичан частота таких ацетиляторов в популяции (а и б) не отличалась от афроамериканцев (а) (г = = 1.22 и 1.4) и (б) (г = 1.19 и 1.76), восточноафриканцев (а) (г = 0.69 и 96) и (б) (г = 0.677 и 1.28), и негроидов Судана (г = 0.475 и 0.48), доля названных лиц у англичан а) не отличалась от нигерийцев (г = 1.42), у англичан (б) - превышала ее (г = = 2.04).
В египетской арабской популяции удельный вес таких ацетиляторов достоверно превышал их удельный вес во всех сравниваемых с египтянами популяциях, кроме японской (б) (разница недостоверна, г = 1.72): в американских (г = 4.63 и 3.31), английских (г = 2.38 и 2.92), канадской (г = 3.15), немецкой (г = 4.28), финской (г = 3.97), чехословацкой (г = 3.71), шведской (г = 2.06), китайской и китайско-тайваньской (г = 10.61 и 9.08), японской
(а и в) (г = 10.95 и 10.95), эскимосских (г = 9.64; 12.92; 12.7), афроамериканских (г = 3.9 и 4.34), восточноафриканских (г = 3.32 и 4.18), нигерийской (г = 4.55) и суданской (г = 2.36).
Европеоидные популяции. Удельный вес медленных ацетиляторов изониазида у американцев (популяции а и б) достоверно не отличался от аналогичных показателей в популяциях англичан (а) (г = 1.15 и
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.