РОССИЙСКИЙ ИММУНОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2014, том 8(17), № 2, с. 121-133
ОБЗОР
ЛИМФОЦИТЫ ВРОЖДЕННОГО ИММУНИТЕТА. НЕИЗВЕСТНАЯ ГАЛАКТИКА
© 2014 г. А.П. Топтыгина
ФБУНМНИИЭМ им. Г.Н.Габричевского, Москва, Россия Поступила: 19.02.2014. Принята: 12.05.2014
Недавно было установлено, что система защиты лимфоцитов врожденного иммунитета намного более разветвленная, чем это было известно ранее. Вдобавок к натуральным киллерам и клеткам, индуцирующим развитие лимфоидной ткани (LTi), это семейство включает другую RORyt-зависимую субпопуляцию LTi, коэкспрессирующую рецептор NK-клеток (RORyt+ NKR+LTi, продуцирующую IL-22), RORyt- NKR+LTi субпопуляцию, выделяющую IFN-y и натуральные хелперы (NH) и нюоциты, продуцирующие IL-5 и IL-13. Все лимфоциты врожденного иммунитета (ILC) нуждаются в транскрипционном ингибиторе Id2 для своего нормального развития. В обычных условиях ILC регулируют гомеостаз эпителиальных клеток слизистых, CD4+ Т-клеток памяти, Treg и В1-клеток. ILC участвуют в воспалительном ответе против различных вирусных и бактериальных инфекций и паразитарных инвазий. В любом случае, важно то, что ILC сдерживают рост и экспансию патогенов до тех пор, пока антиген-специфический адаптивный иммунный ответ не сформируется. Этот обзор освещает текущее понимание развития и функционирования субпопуляций ILC.
Ключевые слова: лимфоциты врожденного иммунитета (ILC), клетки, индуцирующие развитие лимфоидной ткани (LTi), NK, натуральные хелперы (NH), нюоциты
ВВЕДЕНИЕ
Продукция лимфоцитами адаптивного иммунитета широкого спектра цитокинов является краеугольным камнем современных представлений о функции иммунной системы. Основываясь именно на различиях в спектрах продуцируемых цитокинов, Coffman и Мовтапп предложили разделить СБ4+ лимфоциты на две субпопуляции. Т-хелперы 1-го типа (ТЫ), синтезирующие интерферон-у (1РЫ-у), интерлейкин-2 (1Ь-2), фактор некроза опухолей-а (ТЫР-а) и лимфотоксин-а (ЬТа), эти хелперы опосредуют иммунную защиту от внутриклеточных патогенов. Напротив, Тк2 синтезируют 1Ь-4, 1Ь-5, 1Ь-9 и 1Ь-13 и осуществляют защиту от экстрацеллюлярных паразитарных инвазий, этот же тип иммунного ответа реализует механизмы аллергии. Позже оказалось, что среди СБ4+ лимфоцитов также можно выделить субпопуляции ТЫ7, Т-регуляторных клеток (Тгед) и Т-фоллику-
Адрес: 125212, Москва, ул. Адм. Макарова 10, МНИИЭМ им. Г.Н. Габричевского, Топтыгиной Анне Павловне. E-mail: toptyginaanna@rambler.ru
лярных хелперов (Tfh), имеющих собственный цитокиновый профиль. И совсем недавно выяснилось, что в организме млекопитающих параллельно с этими хорошо известными ци-токин-синтезирующими субпопуляциями существует целая система лимфоцитов врожденного иммунитета (ILC от Innate Lymphoid Cells), способная синтезировать те же самые цитокины в большем количестве и намного быстрее, чем это делают клетки адаптивного иммунитета [1]. Характерно, что ILC не экс-прессируют линейных маркеров, у них нет Т-клеточного рецептора, а следовательно, их развитие не зависит от наличия рекомбиназ RAG, зато они экспрессируют CD90 (Thyl) и зависят от транскрипционного фактора Id2 (Inhibitor of differentiation-2) [2]. Нельзя сказать, что об ILC мы вовсе раньше не слышали. В эту группу следует отнести хорошо всем известные NK-клетки и LTi-клетки (Lymphoid tissue inducer cells), роль последних хорошо известна в эмбриогенезе иммунной системы. Именно эти клетки отвечают за развитие лимфоидных органов, за что и получили свое название. Считалось, что во взрослом организме эти клетки помогают восстановлению
вторичных лимфоидных органов в случае их опустошения и способствуют развитию третичных лимфоидных образований [3]. Однако оказалось, что в организме млекопитающих существуют и другие субпопуляции ILC, о которых мы даже не подозревали. По способности продуцировать цитокины типа Th1, Th2 и Th17 лимфоциты врожденного иммунитета предложено разделить на три группы, ILC1, ILC2 и ILC3, соответственно, однако в каждой группе находится несколько субпопуляций клеток [2]. Следует отметить, что это работы последних 3 — 4 лет, названия и классификация еще не устоялись и часто выглядят довольно громоздкими.
Субпопуляции ILC1
Хорошо известной субпопуляцией, входящей в группу ILC1 являются NK-клетки, продуцирующие IFN-y и TNF-a. Эти клетки были описаны в 1975 г. как клетки врожденного иммунитета, обладающие естественной противоопухолевой активностью, за что и получили свое название (Natural killer) [4]. Конвенциональные NK (cNK) играют также важную роль во врожденном иммунном ответе на вирусы. Особенно хорошо изучена их роль в борьбе с вирусами группы герпеса. cNK ограничивают размножение вируса до тех пор, пока не сработает адаптивный иммунитет, а именно цитотоксические CD8+ клетки. cNK распознают лиганды, которые индуцируются на клетках-мишенях вирусами или молекулы клеточного стресса, используя специфические рецепторы и проявляя цитотоксичность с помощью молекул перфорина, гранзи-мов, Fas-L и TRAIL [5]. cNK экспрессируют ингибирующие рецепторы (KIR2/3DL 1-5, CD94/NKG2 A, E, F и LILBR 1-2), распознающие МНС I класса и неклассические молекулы МНС. Сигналинг через эти рецепторы, распознающие клетки как «свои», останавливает цитотоксическую активность cNK. Также на cNK имеются активирующие рецепторы (KIR2DS 1-5, CD94/NKG2 C, D, FcyRIII, NK p30, p44, p46). Эти рецепторы распознают молекулы клеточного стресса, свидетельствующие о неблагополучии клетки, например об инфицировании вирусом, и активизируют цитотоксичность cNK. Основным транскрипционным фактором cNK является Е4ВР4 (NFIL3), а главным гомеостатиче-ским цитокином — IL-15. Преимущественно cNK локализуются в лимфоузлах, крови, се-
лезенке, инфицированных вирусом тканях и опухолях [6]. Описаны также ЫК клетки, проходящие дифференцировку в тимусе (ти-мические ЫК). Эти клетки экспрессируют рецептор к 1Ц-7 (СБ127 + ЫКр46 + ) и GATA3, чем и отличаются от сЫК. Они продуцируют 1БЫ-у и GM-CSF в значительно больших количествах, чем сЫК и зависят от 1Ц-7 и GATA3 [7].
К группе 1ЬС1 следует также отнести субпопуляцию клеток, называемую ЦП ЫКИ+ ИОКуГ [2]. Эта субпопуляция генетически происходит из ЦП-клеток, но экспрессирует ЫК-рецептор, а именно ЫКр46 активирующий рецептор, не зависит от транскрипционного фактора ИОИу1 и не продуцирует цито-кинов 1Ц-17 и 1Ц-22 [8]. Далее было показано, что главным транскрипционным фактором этой субпопуляции является Т-Ье1, а основным продуцируемым цитокином — 1БЫ-у [9], именно по спектру синтезируемых ци-токинов эти клетки и были отнесены к 1ЬС1. Эти клетки обнаруживаются, в основном, в слизистой толстого кишечника, не экспрес-сируют СБ4, СБ25 и ССИ6, но нагружены гранулами перфорина и гранзимов, что свидетельствует об их возможной цитотокси-ческой активности [9]. Клетки ЦТ ЫКИ+ ИОКуГ слабо экспрессируют СБ 127 (а-цепь рецептора к 1Ц-7) и избыточная концентрация этого цитокина угнетающе действует на данную субпопуляцию. Кроме того, клетки этой субпопуляции не экспрессируют рецептора к 1Ц-23, зато рецептор к 1Ц-12 хорошо представлен на клеточной мембране и сигналинг через этот рецептор индуцирует продукцию 1БЫ-у [9].
Субпопуляции 1ЬС2
В 2010 году три независимые группы исследователей описали ранее неизвестные субпопуляции лимфоидных клеток Ып-СБ90 + , способных синтезировать цитокины, типичные для Тк2 — 1Ц-5 и 1Ц-13, но не 1Ц-4. Эти клетки были названы натуральными хелперами (ЫН) по ассоциации с ЫК [10], нюоциты (пиосу1е8), так как они синтезировали 1Ц-13 в очень большом количестве, а V (ню) — это тринадцатая буква в греческом алфавите [11], и врожденные хелперы типа 2 (Ш2) [12], однако позже оказалось, что вторая и третья субпопуляция практически ничем не отличаются и остались два первых наименования. Интересно, что ЫН встречаются у интактных животных, а нюоциты только у примированных, сущест-
вует предположение, что нюоциты — окончательно дифференцированные NH.
Первоначально NH были обнаружены в лимфоидных скоплениях, ассоциированных с жировой тканью [10] FALC (fat-associated lymphoid clusters), однако это не подкожная жировая ткань, а жировая ткань брыжейки, кишечника и других внутренних органов. Лимфоидные клетки в FALC напрямую контактируют садипоцитами,нет никакой соединительнотканной оболочки, ограничивающей FALC. FALC содержат Т- и В- лимфоциты, но не имеют структур подобных зародышевым центрам. NH составляют примерно 40% лимфоцитов, представленных в FALC. Также показано, что NH присутствуют в легких, но у интактных мышей — в небольшом количестве [13]. Помимо отсутствия линейных маркеров и наличия CD90, NH экспрессируют Sca-1, CD25, CD44, CD45, CD69, CD117, CD127, а4р7, ICOS, IL-17RB (IL-25R), and T1/ST2 (IL-33R), но утеряли MHC II и Flt3. NH присутствуют у retinoic acid-related orphan receptor y (RORy) -/-, Rag2-/- и nu/nu мышей, но отсутствуют у yc_/_ и IL-7-/-. Это свидетельствует о том, что эта субпопуляция развивается независимо от путей развития лимфатических узлов, Пейеровых бляшек, включая LTi-клетки, но IL-7 обеспечивает их выживание, а IL-2 — синтез цитокинов. Основным транскрипционным фактором NH является GATA-3 [10]. В покое NH продуцируют IL-5 и IL-6. Известно, что IL-5 является одним из основных ростовых факторов В1-клеток в перитоне-альной полости и поддерживает продукцию ими натуральных IgA-антител[14]. Показано, что именно NH в покое оказывают помощь B1-клеткам в синтезе IgA и обеспечивают самоподдержание субпопуляции В1-клеток [13]. Таким образом оказалось, что В1-клетки хоть и независимы от Т-клеток, но имеют собственные NH, осуществляющие необходимую помощь. По-видимому, взаимодействие В1- NH является более древним прообразом Т-В2 взаимодействия. Продукция цитокинов NH существенно возрастает при стимуляции IL-33 или IL-25 + IL-2. Следует отметить, что NH не отвечают на IL-25 без IL-2. В ответ на индукцию, NH продуцируют просто гигантское количество IL-5 и IL-13 (5000 клеток в культуре способны за 5 дней насинтезировать более микрограмма (!) этих цитокинов). При этом NH не продуцируют IL-4, хотя потенциально могут это делать, например, в ответ на активацию иономицином и ф
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.