научная статья по теме ЛОКАЛИЗАЦИЯ И ФУНКЦИИ МЕЗЕНХИМНЫХ СТРОМАЛЬНЫХ КЛЕТОК IN VIVO Биология

Текст научной статьи на тему «ЛОКАЛИЗАЦИЯ И ФУНКЦИИ МЕЗЕНХИМНЫХ СТРОМАЛЬНЫХ КЛЕТОК IN VIVO»

УДК 591.8+611.018

ЛОКАЛИЗАЦИЯ И ФУНКЦИИ МЕЗЕНХИМНЫХ СТРОМАЛЬНЫХ КЛЕТОК IN VIVO

© 2015 г. О. В. Паюшина

Институт биологии развития им. Н.К. Кольцова РАН 119334 Москва, ул. Вавилова, 26

e-mail: payushina@mail.ru Поступила в редакцию 26.06.2014 г.

В последнее время в мировой науке отмечается повышенный интерес к мезенхимным стромаль-ным клеткам (МСК). Многочисленные исследования, проводимые в основном in vitro, привели к значительному прогрессу в понимании биологии МСК, но многие аспекты их поведения in vivo остались не вполне ясными. В настоящем обзоре рассмотрены данные о локализации МСК в организме, механизмах их участия в регенерации тканей и поддержании гемопоэза. МСК присутствуют во многих тканях, при этом их численность и свойства изменяются в ходе онтогенеза. В качестве возможных эквивалентов МСК in vivo рассматриваются прежде всего перициты или адвентици-альные клетки. Самоподдержание, пролиферация и дифференцировка МСК контролируются их тканевым микроокружением, включающим окружающие клетки, растворимые молекулы и внеклеточный матрикс. Вероятно, в раннем онтогенезе МСК перемещаются по организму, заселяя различные ткани. В половозрелом организме они способны направленно мигрировать в область повреждения и оказывать репаративный эффект, обусловленный не столько дифференцировкой, сколько паракринной продукцией биоактивных молекул и иммуномодулирующими свойствами. Одна из важнейших функций МСК - создание кроветворного микроокружения путем секреции цитокинов и хемоаттрактантов, а также прямых взаимодействий с кроветворными клетками. Некоторые данные указывают на участие МСК в поддержании стабильного функционирования не только кроветворной, но и других тканей. Уникальные особенности МСК делают их привлекательными для клинического применения. Однако для их успешного внедрения в медицинскую практику необходимо дальнейшее изучение различных аспектов взаимодействия введенных клеток с организмом реципиента и их влияния на регенераторный процесс.

Основы исследования мезенхимных стромаль-ных клеток (МСК) заложил в 60-70-х годах XX века А.Я. Фриденштейн (Фриденштейн и др., 1970; Friedenstein et al., 1976), выявивший их в строме кроветворных органов как колониеобра-зующие единицы фибробластов (КОЕ-Ф). В настоящее время мультипотентные МСК рекомендовано идентифицировать по адгезии к пластику, наличию поверхностных антигенов CD73, CD90 и CD105 при отсутствии кроветворных маркеров, способности дифференцироваться in vitro в остеобласты, адипоциты и хондробласты (Dominici et al., 2006). С 90-х годов XX века в мировой науке отмечается повышенный интерес к МСК, связанный с возросшим осознанием их роли в формировании и функционировании тканей, а также перспектив применения в регенеративной медицине. За последние два десятилетия были детально изучены фенотип МСК, особенности их роста и дифференцировки в культуре, оценено влияние

на них различных факторов (Baksh et al., 2004; Benayahu et al., 2007). Эти исследования, проводимые в основном in vitro, привели к значительному прогрессу в понимании биологии МСК, однако многие аспекты их поведения в организме остались не вполне ясными. В последние годы изучению МСК в их естественном окружении in vivo стало уделяться больше внимания, причем наметилась тенденция рассматривать их не столько как предшественники зрелых клеточных элементов тканей мезенхимного происхождения, сколько как клетки, создающие микроокружение для тканеспецифических стволовых клеток и оказывающие регуляторное влияние на ткань (Caplan, 2009).

В настоящем обзоре рассмотрены данные о локализации МСК в организме и изменениях в их популяции в ходе онтогенеза, а также о механизмах участия МСК в регенерации тканей и поддержании кроветворения.

ЛОКАЛИЗАЦИЯ МСК В РАЗВИВАЮЩЕМСЯ И ЗРЕЛОМ ОРГАНИЗМЕ

МСК в эмбриогенезе. По некоторым данным в ходе эмбриогенеза первая генерация МСК происходит из нейроэпителиальных клеток; впоследствии ее сменяют МСК иного, вероятно, мезодер-мального происхождения (Takashima et al., 2007). Вопрос о том, возникают они в каждой ткани независимо или имеют общий источник, окончательно не решен, однако результаты сравнения профиля экспрессии генов в МСК различной локализации позволяют предположить, что их предшественники образуются в постсегментационной мезодерме (Sagi et al., 2012).

Одним из первых мест появления МСК в организме зародыша является аорто-гонадо-мезонеф-ральная область (Mendes et al., 2005). Позднее МСК обнаруживаются во всех органах гемопоэ-за - желточном мешке, печени, селезенке, костном мозге (Mendes et al., 2005; Wang et al., 2008; Wenceslau et al., 2011). Кроме того, у зародыша МСК найдены в надкостнице (Ghilzon et al., 1999), хрящевых закладках костей (Mirmalek-Sani et al., 2006), дерме кожи и мышечных фасциях (Covas et al., 2008), сердце (Srikanth et al., 2013), легком (Anker et al., 2003), почке (Lai et al., 2010a), поджелудочной железе (Hu et al., 2003), семеннике (Covas et al., 2008). МСК обнаружены в плаценте и амниотической жидкости (Anker et al., 2004), вартоновом студне пуповины (Wang et al., 2004), стенке пупочной вены (Panepucci et al., 2004). МСК плодов и новорожденных отличаются от таковых половозрелого организма повышенными скоростью роста, активностью теломеразы и про-лиферативным потенциалом (Anker et al., 2004; Guillot et al., 2007).

МСК в постнатальном онтогенезе. МСК присутствуют в большинстве органов и тканей половозрелого организма. Впервые клоногенные стромальные предшественники (КОЕ-Ф) были выделены из костного мозга, селезенки и тимуса (Фриденштейн и др., 1970; Friedenstein et al., 1976); последующий анализ фенотипа и потенций этих клеток подтвердил их принадлежность к МСК (Silva Meirelles et al., 2006). В большом количестве МСК содержатся в скелетных и других мезенхимных тканях, предшественниками зрелых клеток которых они являются: в хряще (Peng et al., 2008), сухожилиях (Tan et al., 2012), связках (Zhang et al., 2012), трабекулярной кости (Noth et al., 2002), надкостнице, суставной сумке, жировой ткани (Yoshimura et al., 2007), коже (Riekstina et al., 2009), пульпе зуба (Papaccio et al., 2006). Кроме того, клетки со свойствами МСК об-

наружены в скелетных мышцах (Yoshimura et al., 2007), сердце (Riekstina et al., 2009), обонятельной выстилке (Diaz-Solano et al., 2012), кишечнике (Signore et al., 2012), матке (Земелько и др., 2011), почке, легких, поджелудочной железе и головном мозге (Silva Meirelles et al., 2006).

По основным характеристикам МСК из различных источников в целом сходны (Panepucci et al., 2004; Silva Meirelles et al., 2006), однако между ними имеются некоторые различия в экспрессии тех или иных маркеров (Wagner et al., 2007; Riekstina et al., 2009; Sagi et al., 2012) и выраженности потенций к дифференцировке. Так, МСК из жировой ткани в большей степени, чем клетки костного мозга, способны к адипогенезу (Yoshimura et al., 2007); МСК тимуса уступают таковым из костного мозга по остеогенным потенциям (Hegyi et al., 2010), МСК легких - по хондрогенным (Bernardo et al., 2007), а для МСК толстого кишечника характерны слабость хондрогенных потенций и полное отсутствие адипогенных (Signore et al., 2012).

Возрастные изменения популяции МСК. В ходе онтогенеза содержание МСК в тканях изменяется. Так, в костном мозге в ранний постнатальный период оно возрастает параллельно с числом кроветворных клеток, а в дальнейшем снижается (Wolf et al., 1995; Лебединская и др., 2004). Возрастное снижение численности клоногенных МСК отмечено также в селезенке и тимусе (Лебединская и др., 2005). Данные об изменениях свойств МСК при старении организма неоднозначны: сообщалось как о снижении их способности к пролиферации и дифференцировке (Zhang et al., 2012), так и о независимости скорости роста и потенций МСК от возраста (Bellows et al., 2003; Roura et al., 2006). Однако различия между МСК, выделенными на разных стадиях постнатально-го онтогенеза, выявляются при их длительном культивировании: МСК от старых доноров быстрее прекращают рост (Stenderup et al., 2003) или теряют потенции к дифференцировке (Bellows et al., 2003), что может говорить об их меньшей способности к самоподдержанию по сравнению с клетками молодого организма.

Возможные эквиваленты МСК in vivo. Широкая распространенность МСК в различных тканях, а также данные об их присутствии в стенке кровеносных сосудов послужили основанием для предположения об идентичности МСК перицитам и/или адвентициальным клеткам (Silva Meirelles et al., 2006; Caplan, 2008; Corselli et al., 2010). Действительно, перициты имеют общие с МСК маркеры и могут быть индуцированы к остео-,

адипо- и хондрогенезу (Covas et al., 2008; Cor-selli et al., 2010). Адвентициальные ретикулярные клетки также идентичны МСК по ряду феноти-пических маркеров (Jones, McGonagle, 2008). В то же время, очевидно, не все периваскулярные клетки обладают свойствами МСК: среди них встречаются и клетки с признаками миогенной дифференцировки, утратившие мультипотент-ность (Caplan, 2008).

Обсуждается также вопрос об идентичности МСК фибробластам. Последние близки к МСК по адгезивным свойствам, поверхностным маркерам, продукции цитокинов; фибробласты многих тканей обладают свойственными МСК потенциями к дифференцировке (Covas et al., 2008; Haniffa et al., 2009). Однако, как показал сравнительный анализ МСК, фибробластов и перицитов из нескольких источников, при всём сходстве с фибробластами по морфологии, фенотипу и потенциям МСК по профилю экспрессии генов наиболее близки к перицитам, а фибробласты представляют собой более дифференцированные клетки (Covas et al., 2008).

МИКРООКРУЖЕНИЕ МСК

МСК в тканях существуют в определенном микроокружении, влияющем на различные аспекты их биологии. Еще в 70-х годах применительно к кроветворной системе было сформулировано понятие ниши как совокупности локальных условий, поддерживающих стволовую клетку в недифференцированном состоянии (Schofield, 1978). В дальнейшем концепция ниши как микроокружения, обеспечивающего самоподдержание стволовой клетки и контролирующего ее поведение, была расширена на другие сист

Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.

Показать целиком

Пoхожие научные работыпо теме «Биология»