ГЕНЕТИКА, 2013, том 49, № 1, с. 9-15
УДК 575.1
МАТРИЧНЫЙ ПРИНЦИП КАК ПАРАДИГМА СОВРЕМЕННОЙ ГЕНЕТИКИ © 2013 г. С. Г. Инге-Вечтомов
Санкт-Петербургский государственный университет, кафедра генетики и селекции, Санкт-Петербург 199034
e-mail: ingevechtomov@gmail.com Поступила в редакцию 27.06.2012 г.
Представления о непрерывности живого, развивавшиеся с середины XIX века, Н.К. Кольцов завершил в 1928 г. концепцией матричного принципа для воспроизведения хромосом. Установление генетической роли нуклеиновых кислот и появление молекулярной генетики увенчались появлением Центральной догмы молекулярной биологии Ф. Крика, которая стала современным воплощением матричного принципа (матрицы I рода). Открытие "белковой наследственности" выдвинуло представление о стерических, или конформационных, матрицах (матрицах II рода) для воспроизведения конформации ряда белков. Таким образом, можно дополнить Центральную догму. В этом модифицированном виде матричный принцип претендует на роль основной парадигмы современной генетики.
БО1: 10.7868/80016675813010050
Матричный принцип в биологии представляет собой современное воплощение знаний о непрерывном ряде воспроизведения живого. Он восходит к середине XIX столетия. В 1855 г. Р. Вирхов выдвинул положение "Отш8 се11и1а е се11и1ае" ("Клетка только от клетки"), ставшее классическим [1]. В этот же период Л. Пастер (1860—1861) выполнил эксперименты, доказавшие невозможность самозарождения микроорганизмов (клеток!). Его "Мемуар об организованных тельцах, находящихся в атмосфере" (1861) был премирован Французской академией наук в 1862 г. [2]. С этих пор мыши перестали возникать из грязного тряпья, а угри из морского ила, как предполагалось ранее. Благодаря этому перевороту во взглядах на сущность жизни и значение в ней клеточного деления процессы размножения клеток стали предметом пристального изучения [3], что в свою очередь подготовило почву для переоткрытия и понимания законов Г. Менделя [4].
Для становления и развития генетики и методологии генетического анализа в дальнейшем в равной степени было важно как установление дискретности и материальной природы наследственных задатков, так и установление непрерывности их воспроизведения. Историческую тенденцию в развитии представлений о воспроизведении клетки и ее структур лучше всего отражает эволюция принципа "Клетка только от клетки" Р. Вирхова: "Ядро от ядра" (О. Гертвиг), "Хромосома от хромосомы" (В. Ру, Т. Бовери), "Митохондрия от митохондрии" (Ф. Мевес) [3]. Этот ряд завершает положение: "Отшз то1еси1а е то1еси1а" ("Молекула от молекулы") Н.К. Кольцова [5].
Эту формулу Н.К. Кольцов предложил в 1928 г., когда пришел к выводу, что хромосомы не делятся вдоль при воспроизведении клетки, а воспроизводятся путем матричного синтеза (рис. 1). Кольцов, как и многие его современники, считал, что генетический материал — это белок. Потому и представление о матричном синтезе он связывал с воспроизведением белковых молекул. Напомним, что только в 1928 г. Ф. Гриффитс открыл трансформацию пневмококков [6], а природа трансформирующего агента (ДНК) была установлена только в 1944 г. [7].
Установление генетической роли нуклеиновых кислот, расшифровка генетического кода и выяснение механизма синтеза белка легли в основу молекулярной генетики, символом которой стала Центральная догма молекулярной биологии, предложенная Ф. Криком [8]. Центральная догма в ее окончательном виде [9] фактически стала воплощением матричного принципа на молекулярном уровне (рис. 2). Если внимательно прочесть работы Крика, то становится очевидным, что смысл этой схемы не в переносе (генетической) информации, а именно в копировании макромолекул: репликация — копирование ДНК на ДНК, "обратная транскрипция" — та же репликация, но копирование ДНК на РНК, транскрипция — копирование РНК на ДНК, трансляция — копирование аминокислотной последовательности на последовательности триплетов мРНК. Копирование полипептидов, так же как и копирование РНК на полипептидах, невозможно. Понятие "информация" у Крика не нужно понимать в строго кибернетическом смысле, так как поток
информации (обратная и прямая связь) в действительности существует между белками и нуклеиновыми кислотами во всех направлениях и тем самым осуществляется регуляция синтеза этих макромолекул.
В настоящее время очевидно, что все три матричных процесса: репликация, транскрипция, трансляция — обладают рядом общих свойств (рис. 3). Все они осуществляются в три этапа: инициация, элонгация (собственно копирование) и терминация, что тривиально. Кроме того, каждый из них характеризуется двумя фундаментальными свойствами:
1) поливариантностью (т.е. наличием нескольких вариантов молекулярных машин, которые их осуществляют) и неоднозначностью, или склонностью к ошибкам (говоря более антропоморфно) [10, 11];
2) способностью к коррекции, или репарации, т.е. уменьшению неоднозначности.
Баланс этих двух свойств, оптимизируемый в ходе эволюции, определяет уровни наследственной и не наследственной изменчивости каждого вида организмов. Рассмотрение изменчивости на уровне матричных процессов с единых позиций
подводит нас к новым представлениям, когда одни и те же механизмы могут обусловливать как наследственную, так и не наследственную изменчивость. Генетические изменения в соматических клетках, не наследуемые половым путем, — простейший пример этого положения. К ним же относятся модификационные изменения, возникающие как результат фенотипического проявления первичных (предмутационных) повреждений генетического материала, устраняемых в большинстве случаев системами репарации [см., например, 12]. Еще один яркий пример такого рода будет приведен ниже. Такие примеры заставляют нас говорить о биологическом принципе неопределенности, вытекающем из многоуровневости организации живых систем.
Даже принимая во внимание эти обстоятельства, хотелось бы считать, что современная молекулярная парадигма, воплощенная в Центральной догме, вполне достаточна для описания базовых механизмов, лежащих в основе наследственности и изменчивости. Тем не менее некоторое смятение в умы биологов внесло возникновение концепции "белковой наследственности". История началась с прионов млекопитающих: человека, овец, коров и пр. За разработку принципа "Рго-
Рис. 1. Организация хромосомы. Из: Н.К. Кольцов, "Наследственные молекулы" [5].
tein only" как инфекционного начала прионных нейродегенеративных заболеваний С. Прусинер получил в 1997 г. Нобелевскую премию [13]. На схеме (рис. 4) показан белок — предшественник приона и его конформер — белок, который образует агрегаты, обладающие инфекционными свойствами. Первичная структура осталась неизменной, но стало больше р-слоев, которые могут образоваться из неорганизованных пептидов или из а-спиралей. Собственно эти р-пептиды и ответственны за образование прионов. В результате
\
\
\
\
\
\
\
ч
\
\
\
\
\
\
RNA Protein
* \
/ х
I I
\ /
Рис. 2. Центральная догма молекулярной биологии по Крику [8, 9].
их взаимодействия образуются амилоидные агрегаты, сопровождающие целый ряд нейродегенеративных заболеваний человека: болезни Альц-геймера, Паркинсона, Хантингтона и некоторые другие неинфекционные амилоидозы. Прионные болезни (Кройцфельда-Якоба, Герштона-Штрес-слера-Шейнкера, Фатальная семейная бессонница и др.) — инфекционны, так как фрагменты амилоидов-прионов, оказавшись в здоровом организме, могут служить центрами биологической кристаллизации — которая выражается в образовании новых прионных агрегатов.
Множество прионов обнаружено у низших эу-кариот — прежде всего дрожжей-сахаромицетов (таблица). Прионизация некоторых белков сопровождается их инактивацией, а некоторые просто начинают работать по-другому в результате прионизации. Особо отметим, что все эти прио-ны обладают свойствами нехромосомных наследственных факторов в отличие от прионов млекопитающих. Таким образом, в первом случае прио-низация белка — наследственное изменение, а во
ХАРАКТЕРИСТИКИ, ОБЩИЕ ДЛЯ МАТРИЧНЫХ ПРОЦЕССОВ (I РОДА) Этапы
Инициация
Элонгация (копирование) Терминация
Свойства
Поливариантность и неоднозначность Способность к коррекции (репарации)
Рис. 3.
DNA
Прионы грибов
[Прион] (фенотип, продукт) Структурный ген Вид Литературный источник
[PSI+] (нонсенс-супрессия) SUP35* Saccharomyces cerevisiae [14, 15]
[ URE3] (усвоение уреидосукцината) URE2 » [16]
[PIN+] (инициация [PSi]) RNQ1 » [17]
[Het-s] (фактор несовместимости) HET-s Podospora anserine [18]
[ISP+] (антисупрессор к sup35, транскрипционный фактор) SFP1* S. cerevisiae [19]
[SW7+] (регуляция хроматина) SWI1/SNF5 » [20]
[OCT+] (транскрипционный фактор) CYC8/SSN6* » [21]
[MOT3] (транскрипционный фактор) MOT3* » [[2]
* Структурные гены, кодирующие белки, участвующие в транскрипции или трансляции.
втором — модификационное. Это еще один пример относительности разделения механизмов наследственной и модификационной изменчивости.
Так родилась концепция белковой наследственности и возникла возможность исследования прионов современными молекулярно-гене-тическими методами. Лучше всего разработана модель прион [PS7] — ген SUP35, кодирующий фактор терминации трансляции у дрожжей S. cer-evisiae [23]. Для нее впервые была осуществлена белковая трансформация по наследуемому признаку — нонсенс-супрессии, детерминируемой фактором [PS7] [24]. Как остроумно заметил Дж. Финк [25]: как бы развивалась молекулярная биология, если бы сначала открыли трансформацию при помощи белка, а не ДНК?
Концепция белковой наследственности представляет собой вариацию на тему матричного принципа и может быть согласована с Центральной догмой при некоторой ее модификации. Рассмотренные в Центральной догме матричные процессы оперируют с матрицами последовательности некоторых элементов (нуклеотидов, аминокислотных остатков). Такие матрицы собственно и воспроизводятся как одномерные последовательности. Это матричные процессы I рода. Наряду с ними в клетке функционируют матричные процессы II рода, оперирующие с пространственными, или конформационными, матрицами (рис. 5). Белки (пока речь только о
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.