научная статья по теме МЕХАНИЗМ ГЕНЕРИРОВАНИЯ РАДИКАЛОВ И АНТИМАЛЯРИЙНАЯ АКТИВНОСТЬ ЦИКЛОГЕКСИЛЭНДОПЕРОКСИДОВ Химия

Текст научной статьи на тему «МЕХАНИЗМ ГЕНЕРИРОВАНИЯ РАДИКАЛОВ И АНТИМАЛЯРИЙНАЯ АКТИВНОСТЬ ЦИКЛОГЕКСИЛЭНДОПЕРОКСИДОВ»

КИНЕТИКА И КАТАЛИЗ, 2012, том 53, № 2, с. 181-190

УДК 539.19:541.124

МЕХАНИЗМ ГЕНЕРИРОВАНИЯ РАДИКАЛОВ И АНТИМАЛЯРИЙНАЯ АКТИВНОСТЬ ЦИКЛОГЕКСИЛЭНДОПЕРОКСИДОВ © 2012 г. Е. Т. Денисов*, Т. Г. Денисова

Институт проблем химической физики РАН, Черноголовка *Е-таИ: det@icp.ac.ru Поступила в редакцию 06.07.2011 г.

Проведен кинетический анализ каскада внутримолекулярных реакций окисления радикалов, генерируемых в окислительно-восстановительной реакции замещенных циклогексилэндопероксидов (15 соединений) с ионами Бе2+. Каждая реакция превращения радикалов охарактеризована энтальпией, энергией активации и константой скорости. Для вычисления кинетических характеристик использован метод пересекающихся парабол. В зависимости от своего строения циклогексилэндо-пероксиды генерирует разное число радикалов (от 1 до 3). С этим числом сопоставлена мольная антималярийная активность пероксида (индекс 1С50/М, где М — молекулярная масса пероксида). Установлена линейная эмпирическая корреляция между числом радикалов, генерируемых пероксидом, и 1С50/М. Пероксиды, образующие не более одного радикала, не обладают антималярийной активностью.

Артемизинин и его производные проявляют себя как высокоэффективные антималярийные препараты [1—6]. Они активно подавляют клоны Plasmodium falciparum, устойчивые к действию хинина, хлорохинина и других лекарств, синтезированных на основе хинолина. По своей структуре артемизинин представляет собой трицикличе-ский сесквитерпен с пероксидным мостиком [1]. Его лечебное

Me H ?

Me

O

H'I ITH

H

O

Артемизинин

действие вызвано тем, что он генерирует радикалы по окислительно-восстановительной реакции с хелатом Ре(П)-типа [7—9]:

ROOR + Fe(II) — RO* + RO- + Fe(III).

Поскольку концентрация хелатов железа в организме малярийного паразита в 20 раз выше, чем в организме человека, распад пероксида на радикалы происходит преимущественно в клетке малярийного плазмодия [5]. Кинетический анализ реакций, в которые вступают радикалы артемизи-нина, показал следующее [10, 11]. Образующиеся из эндопероксида алкоксильные радикалы изо-

меризуются в алкильные ^О* ^ R*), а последние, взаимодействуя с О2, создают каскад реакций внутримолекулярного окисления. Образующийся в таких реакциях полиатомный гидропероксид вступает в реакцию с Ре(П) и генерирует серию свободных радикалов. Среди них решающее значение для гибели малярийного паразита имеют гидроксильные радикалы [12—15].

Терапевтическая активность артемизинина и его производных сильно зависит от структуры пероксида и даже его конформации [12]. Высокую терапевтическую активность проявляют те соединения, в которых реализуется каскад радикальных превращений, приводящих к генерированию серии гидроксильных радикалов [13—15]. Исследование кинетики радикальных реакций артеми-зинина поставило, в частности, следующие вопросы.

1) Обладают ли антималярийной активностью соединения, которые генерируют не только гидроксильные, но и другие радикалы ^О*, RO2, НО2 и т.д.)?

2) В чем состоят роль и значение полициклической структуры артемизинина?

3) Проявляются ли различия в генерировании свободных радикалов моноциклическими перок-сидами разного строения?

4) Каким образом антималярийная активность связана с инициирующей способностью моноциклических пероксидов?

Для выяснения этих вопросов и предпринято настоящее кинетическое исследование радикальных реакций моноциклических эндопероксидов

указанного ниже строения [16] (15 соединений), которые обладают известной антималярийной активностью, выраженной в виде индекса 1С50

(относительная весовая доза препарата, снижающая количество клеток малярийного паразита вдвое).

МЕТОДИКА РАСЧЕТОВ

Для создания кинетической схемы радикальных превращений каждого из представленных выше эндопероксидов был использован полуэмпирический метод пересекающихся парабол [17, 18]. В рамках этого метода каждый класс радикальных реакций характеризуется следующими параметрами: атомной структурой реакционного центра переходного состояния, например, О...Н...С для

реакций ЯО* + ЯН и ЯО2 + ЯН, коэффициентами Ь для атакуемой и Ьf для образующейся связи (2Ь2 — силовая постоянная связи), энергиями нулевого валентного колебания этих связей 0.5А^ау и 0.5А^ауг соответственно (к — постоянная Планка, N — число Авогадро, V и уг — частоты валентных колебаний этих связей), суммарным удлинением реагирующих связей в переходном состоянии ге и предэкспоненциальным множителем А в расчете на одну эквиреакционную атакуемую связь. Производными этих параметров являются коэффициент а = Ь/Ь{ и произведение Ьге. Индивидуальная реакция характеризуется классической энтальпией АЛе,

АЛе = АЛ + 0.5Щ^ - Vf), (1)

где АЛ — энтальпия реакции, и классическим потенциальным барьером

Ее = Е + 0.5Щ^ — 0.5ЛГ, (2)

где Е — аррениусовская энергия активации (Е = = ШЫ(к/А)). Численные значения этих параметров для классов реакций, которые встречаются в условиях превращения выбранных эндоперокси-дов, приведены в табл. 1.

Энергию активации вычисляли по уравнению [17]

Ж = ^-ар*^^}2 - (3)

- 0.5Н\Ыа + 0.5ЯГ,

где В = Ьге/(1—а2).

Энтальпию реакций отрыва и изомеризации радикалов с переносом атома Н определяли через энергию диссоциации разрываемой (/) и образующейся (/) связей:

АЛ = Б1 — Бг. (4)

Таблица 1. Кинетические параметры реакций различных классов [19—24]

Класс реакции а (кДж/моль)1/2 кДж/моль кДж/моль ¡ЕЛ [с-1]

Ш' — Я' 0.796 13.13 (В = 35.84) 17.4 -4.3 12.74(9.3)а

О 0.796 18.20 (В = 49.67) 17.4 -4.3 12.74 + Дб

(о/ - (ОН.

ЯО* — Дециклизация 0.748 9.84 (В = 22.34) 6.2 -2.1 13.00

ЯО* + ЬЯН 0.707 11.67 (В = 23.27) 15.1 -6.6 7.30в

ЯО2 — я* 0.814 13.23 (В = 39.21) 17.4 -3.8 12.14(9.3)а

н ООН о 0.814 18.38 (В = 54.47) 17.4 -3.8 12.14 + Дб

^ — НОО^> + НО*

Нон - + НО* 0.814 18.58 (В = 55.07) 17.4 -3.8 12.14 + Дб

Я1Я2С(ОН)ОО* — НО2 + Я1Я2С(О) 1.022 14.07 21.7 2.1 10.00

ЯО2 + Ь8Н 0.722 11.94 (В = 24.94) 15.1 -6.1 7.30в

а Число в скобках относится к множителю А для линейного (некольцевого) радикала.

б Слагаемое А = 0.51е(2л7/я£) учитывает вероятность сосредоточения энергии активации на двух рвущихся связях. в Для этой бимолекулярной реакции А = Аo[LSH].

Таблица 2. Энергии диссоциации связей С—Н и О—Н [25]

Соединение ^С-Н, кДж/моль ^о-н, кДж/моль

О. О ,ОО-Н 'ОН 408.8 362.1

ОС 388.4 438.5

ОСН 248.1 365.5

Н О 394.1 369.8

ООО х-/ Н Я^СН-Н, Я1Я2СНОО-Н Я^С-ЩО-Н) РЬС-Н(ОН)Ме 412.0 390.5 366.4 365.5 431.9 438.2

Величины этих энергий, взятые из обзора [25], приведены в табл. 2. Энтальпию распада радикалов вычисляли по методу инкрементов Бенсона [26], значения инкрементов приведены в обзоре [27].

Изомеризация с отрывом атома H от а-гидропе-рокси-С—H-связи сопровождается фрагментацией молекулы. При этом одновременно с отрывом атома Н происходит и разрыв связи O—O, например [23],

Поэтому энергия диссоциации такой связи представляет собой алгебраическую сумму энергий разрыва и образования участвующих в реакции связей, а энтальпия реакции равна

АН = Dc-H(> C-H(OOH) + Do-H - А>о(п). (5)

Для активации радикала в данной реакции необходимо сосредоточить энергию на двух связях: С—Н и O—O. В силу этого классический актива-ционный барьер такой термонейтральной реакции высок (Ee0 = 102.7 кДж/моль [23]), а предэкс-поненциальный множитель включает в себя множитель (2RT/nE)1/2, который учитывает вероятность сосредоточения энергии на двух связях [24]. Константа скорости рассматриваемой реакции имеет следующий вид:

к = Aexp(-E/RT) = «c-h ao

Ао.1—ехр(-Е/КГ), (6) V пЕ

где яС—Н — число доступных для атаки связей С—Н, Ао — типичный для этого класса реакций предэкс-поненциальный множитель. Аналогичная ситуация имеет место в реакции изомеризации типа

О 0

O

oh •

в которой отрыв атома Н от связи Н—С—О также сопровождается перегруппировкой связей. В результате этого реакция становится весьма экзо-термичной и протекает, по-видимому, в один акт. Кинетические параметры такой реакции были вычислены в предположении, что и для нее Ее0 = = 102.7 кДж/моль [23]. Величины этих параметров приведены в табл. 1.

Предэкспоненциальные множители для реакций изомеризации типа ЯО* ^ *Я' и ЯО2 ^ *Я' различаются в зависимости от того, в каком радикале они протекают — циклическом или линейном [19]. Дело в том, что такая изомеризация предполагает образование шестичленного переходного состояния, например,

.о-

O H

/O-, O H

о'

.OH

Me'

Me Me'

Образование переходного состояния с такой структурой сопровождается заметной потерей энтропии (А^ = —48 Дж моль—1 К—1) вследствие затормаживания свободного вращения вокруг четырех связей [19]. Когда изомеризация происходит в кольце, например,

H

O'

"H

о/

OH

то в переходном состоянии тормозится вращение вокруг всего одной связи С—О, так что энтропийные потери невелики ((А^ ~ —12 Дж моль—1 К—1) и изомеризация протекает быстрее (см. табл. 2).

Реакция присоединения

R' + O2

RO2

Me Me

очень экзотермична [28], и константа ее скорости имеет диффузионную природу (в среде метилоле-ата к = 1.5 х 109 л моль—1 с—1 [28]). В атмосфере воздуха (рО = 0.21 атм) в среде метилолеата (аналог липидной фазы в клетке) [О2] = уО х 0.21 = 1.12 х х 10—2 х 0.21 = 2.35 х 10—3 моль/л, так что удельная скорость этой реакции к[О2] = 3.5 х 106 с—1. Любая другая бимолекулярная реакция алкильных радикалов с биологическими субстратами протекает гораздо медленнее [29]. Реакции алкоксильных и пероксильных радикалов с биологическими субстратами проанализированы в работах [10, 11, 29].

Быстрее всего протекают реакции ЯО* и ЯО2 с тио группами L-цистеина (Ь8И), остатки которого входят в состав белков =

= 360.0 кДж/моль [22]). Поэтому именно эта реакция рассматривалась как главная стадия бимолекулярных реакций, конкурирующая с мономолекулярными реакциями изомеризации и

распада ЯО* и ЯО2.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Кинетическая схема радикальных превраще-чМе. ний эндопероксидов \&—\А приведена ниже (схе-

ма 1). Заместители Я в положениях 3 и 6 не затра- этому схема превращений одинакова для всех гиваются радикальными превращениями, и по- четырех соединений.

Алкоксильные радикалы образуются в

Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.

Показать целиком