БИОХИМИЯ, 2008, том 73, вып. 7, с. 935 - 948
УДК 576.385.5
МЕХАНИЗМЫ АНГИОГЕНЕЗА Обзор
© 2008 г. А.Ф. Карамышева
НИИ канцерогенеза, Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН, 115478Москва, Каширское ш., 24; факс: (495)324-1205, электронная почта: aikaram@yandex.ru
Поступила в редакцию 26.12.07
Активность ангиогенеза в ткани зависит от баланса многих факторов, стимулирующих или ингибирующих этот процесс. Ключевой сигнальной системой, которая регулирует пролиферацию и миграцию клеток эндотелия, формирующих основу любого сосуда, являются факторы роста эндотелия сосудов VEGF и их рецепторы. VEGF-Зависимая сигнальная система необходима при формировании эмбриональной сосудистой системы. С активацией этой сигнальной системы связан также неоангиогенез при опухолевом росте. Биологический эффект воздействия на клетки такой системы зависит от содержания в ткани тех или иных факторов семейства VEGF и их рецепторов, а в случае VEGFA — от количественного соотношения тех или иных изоформ этого фактора роста. В регуляции основных этапов формирования сосудов принимает участие и ряд других сигнальных систем. Сигнальная система Dll4/Notch регулирует отбор клеток эндотелия для начала ангиогенного разрастания, придавая особые свойства клеткам эндотелия, лидирующим в этом процессе. Важный этап стабилизации и созревания сосудов — формирование стенки сосуда. В привлечении клеток, формирующих стенку сосуда (перицитов и гладкомышечных клеток), участвуют сигнальная система PDGFB/PDGFRß, а также ангиопоэтины Angl, Ang2 и их рецептор Tie2. Выявление ключевых молекул, участвующих в регуляции ангиогенеза, может предоставить новые возможности для разработки лекарственных препаратов, нацеленных на подавление или стимуляцию ангиогенеза при патологических процессах.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: ангиогенез, факторы роста эндотелия сосудов VEGF, нейропилины, PDGFB, ангио-поэтины.
Кровеносная и лимфатическая сосудистые системы пронизывают каждый орган, каждую ткань организма, доставляя клеткам питательные вещества и кислород, обеспечивая в организме циркуляцию жидкости и различных сигнальных молекул.
Возникновение кровеносной сосудистой системы (васкулогенез) — одно из самых ранних событий в эмбриогенезе. В период раннего эмбрионального развития мезодермальные клетки дифференцируются в гемангиобласты, являющиеся общими предшественниками как клеток гемопоэза, так и эндотелиальных клеток, дающих начало кровеносным сосудам. При дальнейшей дифференцировке из гемангиобластов образуются ангиобласты, агрегация которых
Принятые сокращения: а.о. — аминокислотные остатки, РТК — рецепторные тирозинкиназы, Авд — ангиопоэтины, БОБ — эпидермальный фактор роста, БОБ — фактор роста фибробластов, РБОБ — тромбоцитарный фактор роста, Р1ОБ — плацентарный фактор роста, ТОБ — трансформирующий фактор роста, УБОБ — фактор роста эндотелия сосудов, УБОБЯ — рецептор фактора роста эндотелия сосудов.
приводит к формированию кровяных островков. Затем в результате слияния кровяных островков возникает первичное сосудистое сплетение, состоящее из мелких капилляров, сформированных клетками эндотелия. Интересно, что уже на этой стадии капилляры приобретают артериальный или венозный характер, указывая на то, что специфичность клеток генетически запрограммирована [1].
С формированием первичного сосудистого сплетения завершается стадия васкулогенеза, и все дальнейшие преобразования сосудистой сети происходят в процессе ангиогенеза, при котором новые сосуды образуются из уже существующих. На стадии ангиогенеза первичное сосудистое сплетение значительно расширяется за счет ветвления капилляров и превращается в высокоорганизованную сосудистую сеть. Ангио-генез начинается с локального разрушения стенки ранее существующего сосуда, активации пролиферации и миграции клеток эндотелия. Клетки эндотелия собираются в трубчатые структуры, вокруг которых в дальнейшем формируются стенки сосудов. При дальнейшем со-
зревании сосудистой сети капилляры сливаются в более крупные сосуды, артерии и вены.
Стенки капилляров и мелких сосудов представляют собой один слой клеток (перицитов), тогда как стенки артерий и вен образованы несколькими слоями гладкомышечных клеток. Перициты — это клетки мезенхимального происхождения, онтогенез которых пока еще до конца не ясен. Они представляют собой гетерогенную популяцию клеток, обладающих способностью к дифференцировке в мезенхималь-ные клетки другого типа, такие как гладкомы-шечные клетки, фибробласты и остеобласты [2]. Перицитам свойственны некоторые характеристики гладкомышечных клеток, однако до сих пор не ясно, являются ли перициты и глад-комышечные клетки фенотипическими вариантами одной и той же линии клеток или они происходят от разных предшественников.
Таким образом, сосуды состоят из двух основных типов клеток: клеток эндотелия и клеток, формирующих стенки сосудов. Поэтому для понимания механизмов ангиогенеза важно выяснить, какие процессы регулируют биологическую активность этих видов клеток, исследовать их взаимодействие друг с другом.
Во взрослом организме образование и рост новых сосудов находятся под жестким контролем. Эти процессы активируются только в строго определенных условиях, например при заживлении ран. Для организма очень важно строго регулировать сбалансированное функционирование этой системы, поскольку как избыточное образование кровеносных сосудов, так и недостаточность развития этой системы ведут к серьезным заболеваниям.
Активация ангиогенеза является необходимым условием для развития опухоли. Увеличивающийся в объеме опухолевый узелок, как и любая другая ткань организма, для поддержания своей жизнеспособности должен быть обеспечен кислородом и питательными веществами. Известно, что в отсутствие кровоснабжения размеры опухолевого узелка не могут превысить 2—3 мм3 из-за развивающейся гипоксии, приводящей к гибели опухолевых клеток [3, 4]. Поэтому в растущей опухоли существуют механизмы, включающие ангиогенез.
Сейчас становится все более ясным, что возникновение и созревание новых сосудов представляют собой крайне сложные и скоординированные процессы, требующие последовательной активации целой серии рецепторов и множества лигандов, тонко отрегулированного баланса между множеством стимулирующих и ин-гибирующих сигналов. Тем не менее результаты начавшихся в 1990-е гг. исследований дали воз-
можность значительно продвинуться в понимании этих процессов.
ФАКТОР РОСТА ЭНДОТЕЛИЯ СОСУДОВ VEGF - КЛЮЧЕВОЙ РЕГУЛЯТОР АНГИОГЕНЕЗА
Хотя во взрослом организме большинство кровеносных сосудов остается в состоянии покоя, клетки эндотелия сохраняют свою способность к быстрому делению в ответ на физиологические стимулы, что может приводить к активации ангиогенеза. Известен целый ряд молекул, которые могут служить положительными регуляторами ангиогенеза (факторы роста фиб-робластов FGFa и FGFb, трансформирующие факторы роста TGFa и TGFp, гепатоцитарный фактор роста HGF, фактор некроза опухоли TNFa, ангиогенин, интерлейкин-8 и ангиопоэ-тины). Однако далеко не все эти факторы высокоспецифичны для клеток эндотелия, и лишь некоторые из них способны непосредственно воздействовать на клетки эндотелия в культуре. В настоящее время принято считать, что критическим событием, регулирующим ангиогенез, является каскад сигнализации, связанный с фактором роста эндотелия сосудов — VEGF. Этот вывод основан в первую очередь на биологических свойствах этого фактора роста.
В условиях in vitro VEGF стимулирует рост клеток эндотелия, происходящих из артерий, вен и лимфатических сосудов, воздействуя на них непосредственно [5]. VEGF — Мощный индуктор ангиогенеза в целом ряде экспериментальных моделей in vivo [6]. Он также индуцирует лимфангиогенный ответ у мышей [7]. VEGF является фактором выживания для клеток эндотелия как in vivo, так и in vitro [8—10]. В условиях in vitro VEGF предотвращает апоптоз клеток эндотелия, вызванный недостатком сыворотки
[9]. Показано, что VEGF индуцирует в клетках эндотелия экспрессию антиапоптотических белков Bcl-2 и А1 [8].
В развивающемся и во взрослом организме in vivo действие VEGF проявлялось по-разному: ингибирование VEGF приводило к интенсивным апоптотическим изменениям у новорожденных мышей, тогда как на мышах, возраст которых превышал четыре недели, ингибирование VEGF практически никак не отражалось [11]. Возможно, это связано с недостаточной зрелостью кровеносной системы новорожденных мышей, поскольку отмечена значительная зависимость от VEGF клеток эндотелия вновь сформированных, но не зрелых опухолевых сосудов
[10]. Предполагается, что одним из ключевых
событий, приводящих к потере зависимости от VEGF, является формирование стенки сосуда с привлечением перицитов.
VEGF также известен как фактор, регулирующий проницаемость сосудов [12, 13]. Способность этого фактора усиливать проницаемость сосудов обусловливает его важную роль в воспалении и в ряде других патологических процессов. В частности, известно, что повышенной проницаемостью обладают сосуды опухоли, и эта их особенность способствует проникновению опухолевых клеток в сосудистые системы организма и распространению метастазов.
Ген, кодирующий VEGF человека, представляет собой восемь экзонов, разделенных семью интронами [14, 15]. Первые 26 аминокислотных остатков в структуре VEGF представляют собой сигнальный пептид, указывающий на то, что VEGF — секретируемый белок. В результате альтернативного сплайсинга гена VEGF образуются четыре различные изоформы: VEGFm, VEGF165, VEGF189 и VEGF206, содержащие после удаления сигнального пептида соответственно 121, 165, 189 и 206 аминокислотных остатков [14, 15]. У наиболее часто встречающейся изоформы VEGF165 отсутствуют аминокислотные остатки, кодируемые шестым экзоном, а у изоформы VEGF121 нет аминокислотных остатков, кодируемых шестым и седьмым экзонами. В литературе имеются сообщения об обнаружении реже встречающихся сплайсированных изоформ VEGF145 и VEGF183 [5]. В клетках, секретирую-щих VEGF, чаще всего встречается изоформа VEGF165, представляющая собой гомодимер с молекулярной массой 45 кДа [16].
Важной х
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.