НЕЙРОХИМИЯ, 2014, том 31, № 4, с. 276-286
= ОБЗОРЫ =
УДК 612.82
МЕХАНИЗМЫ ФАСИЛИТАЦИИ И ДЕПРЕССИИ В СИНАПСАХ ЦНС: ПРЕСИНАПТИЧЕСКАЯ И ПОСТСИНАПТИЧЕСКАЯ КОМПОНЕНТЫ
© 2014 г. А. П. Большаков1, *, А. В. Розов2, 3
Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт высшей нервной деятельности и нейрофизиологии Российской академии наук, Москва, Россия 2Лаборатория нейробиологии, Казанский федеральный университет, Казань, Россия 3Университет Данди, Данди, Шотландия, Великобритания
В обзоре кратко рассмотрены механизмы синхронного, спонтанного и асинхронного выделения медиаторов. Особое внимание уделено взаимосвязи пресинаптического уровня кальция и вероятности выделения нейромедиаторов как ключевому звену, за счет модуляции которого возникают кратковременные синаптические изменения, приводящие к возникновению фасилитации и депрессии в различных синапсах ЦНС. В обзоре также рассмотрены постсинаптические механизмы, за счет которых в синапсах может развиваться кратковременная фасилитация или депрессия.
Ключевые слова: кратковременная синаптическая пластичность, фасилитация, депрессия.
DOI: 10.7868/S1027813314040025
Согласно современным представлениям, обработка, передача и хранение информации в нервной системе осуществляется за счет сложного взаимодействия нейронов внутри нервных сетей. Входящий поток информации приводит к активации сигнальных путей в нейронах, генерации ими потенциалов действия, распространению потенциалов действия вдоль аксона, и, в конечном итоге, выделению нейромедиаторов в синаптическую щель. Выделившиеся нейромедиаторы взаимодействуют с рецепторами на постсинаптических мембранах, что, в случае активации ионотропных рецепторов, приводит к кратковременной либо деполяризации (возбуждающий постсинаптический потенциал, ВПСП) либо гиперполяризации (тор-мозный постсинаптический потенциал, ТПСП) постсинаптической мембраны. Предполагается, что интеграция всех пришедших синаптических сигналов на постсинаптическом нейроне в конечном итоге должна привести к генерации им потенциалов действия (активации) и дальнейшей передаче сигнала к следующей группе нейронов. Таким образом, способность того или иного синапса или группы синапсов активировать или, наоборот, препятствовать активации постсинаптического нейрона будет определяться эффективностью передачи сигнала от нейрона к нейрону. Эффективность синаптической передачи очень сильно зави-
* Адресат для корреспонденции: 117485, Россия, Москва, ул. Бутлерова, 5а; e-mail: ocrachek@yahoo.com.
сит от множества условий и может меняться как на очень малых (десятки и сотни миллисекунд), так и на очень больших (часы, дни) временных интервалах. В этих случаях говорят, соответственно, о кратковременных и долговременных изменениях эффективности синаптической передачи. Тот факт, что свойства синапсов могут меняться под действием различных факторов, говорит о том, что синапсы являются динамической структурой и обладают свойством пластичности. Поэтому часто говорят не об изменениях эффективности синап-тической передачи, а о кратковременной и долговременной синаптической пластичности. В данном обзоре рассмотрим различные формы кратковременной синаптической пластичности и обсудим возможные механизмы, отвечающие за эти виды пластичности. Однако прежде чем переходить к основной теме обзора, сначала вкратце рассмотрим механизмы выделения медиаторов нейронами, т.к. отчасти именно за счет модуляции этих механизмов осуществляется модуляция работы пресинапсов, а значит, и всего синапса.
МЕХАНИЗМЫ ВЫДЕЛЕНИЯ НЕЙРОМЕДИАТОРОВ
Существует два типа выделения нейромедиаторов: везикулярный и невезикулярный. Рассмотрим очень коротко каждый из этих типов выделения медиаторов.
Невезикулярное выделение нейромедиаторов
Значительное число нейромедиаторов выделяется невезикулярными путями. Эти пути включают в себя пассивную диффузию (например, газообразные медиаторы N0, СО, Н28) и выброс медиаторов за счет работы различных транспортеров плазматической мембраны (например, глутамат, GABA [1, 2]). В последнем случае выброс нейромедиаторов во внеклеточное пространство происходит из-за разворота транспортеров, находящихся в плазматической мембране и в норме удаляющих нейромедиаторы из межклеточного пространства. Многие нейромедиаторы удаляются из внеклеточного пространства за счет АТР-независи-мого транспорта, который в основном зависит от градиентов натрия, калия и хлора и потенциала на плазматической мембране: транспорт глутама-та сопряжен с котранспортом натрия и антипортом калия, транспорт GABA сопряжен с котранс-портом натрия и хлора, транспорт моноаминов (норадреналина, дофамина, серотонина) сопряжен с котранспортом натрия и хлора (необходимо отметить, что стехиометрические соотношения в каждом случае разные) [3—5]. Соответственно, изменение разности электрохимических потенциалов на плазматической мембране, например, вследствие накопления натрия и выхода калия, может в конечном итоге приводить к развороту транспортеров и выбросу ими соответствующих медиаторов во внеклеточное пространство. В настоящее время выброс нейромедиаторов за счет разворота транспортеров в основном связывают с развитием различных патологических состояний. Так, например, избыточное выделение глутамата и GABA во время ишемии мозга связывают именно с разворотом транспортеров [2]. Другим примером разворота транспорта нейромедиаторов является разворот транспортера дофамина при действии наркотика амфетамина [4, 6]. Что касается реверсии транспортеров в норме, то на гип-покампальных культурах было показано, что в нейронах может происходить реверсия транспорта GABA и приводить к тоническому торможению [1]. Однако до сих пор возможная роль реверсии транспорта GABA в регуляции синаптиче-ской передачи в мозге так и не была показана.
Везикулярное выделение нейромедиаторов
Существует несколько типов везикулярного выделения медиаторов в зависимости от временной динамики выброса нейромедиатора: спонтанный, вызванный (синхронный) и асинхронный выброс медиатора. Прежде всего, рассмотрим механизмы вызванного выброса, однако, отметим, что механизмы выделения медиатора варьируют между синапсами в связи с их разной ультраструктурой и экспрессией различных изо-форм синаптических белков в разных синапсах; и
здесь затронем только наиболее общие и универсальные механизмы для большинства синапсов.
Вызванное выделение нейромедиаторов
Вызванный (или синхронный) выброс медиатора называется так вследствие того, что он индуцируется потенциалом действия в пресинапсе и возникает практически синхронно с потенциалом действия (величина задержки варьирует между разными синапсами и составляет 2.5—6 мс) (рис. 1). При вызванном выбросе медиатора происходит слияние везикул, наполненных нейроме-диатором, с мембраной пресинапса и выброс содержимого пузырьков в межклеточное пространство. Подробному описанию этого процесса посвящено множество обзоров [7—11], остановимся лишь на наиболее существенных деталях. Приход потенциала действия в пресинапс приводит к деполяризации пресинаптической мембраны, открыванию потенциал-управляемых Са2+-каналов и резкому повышению уровня Са2+ в цитоплазме пресинапса. Вошедший Са2+ связывается с различными белками (такими как синапто-тагмины, Munc13), контролирующими механизмы связывания синаптических пузырьков с мембраной активной зоны пресинапса. В результате происходит докирование (docking) пузырьков в активной зоне пресинапса, прайминг (priming) пузырьков, и выделение содержимого пузырьков во внеклеточное пространство (детали см. [12, 13]). Иными словами, вход Са2+ в пресинапс — это решающее событие, индуцирующее выделение медиатора, поэтому модуляция механизмов, регулирующих пресинаптический уровень Са2+, является одним из эффективных способов изменения интенсивности везикулярного выделения медиаторов. Это хорошо видно, например, по зависимости вызванного выброса нейромедиаторов от внеклеточного уровня Са2+: увеличение уровня внеклеточного Са2+ приводит к увеличению пост-синаптических ответов вследствие слияния большего числа везикул и выделения большего количества медиатора в синаптическую щель (рис. 2). Другим доказательством кальций-зависимости является ослабление синаптических ответов при связывании внутриклеточного Са2+ в пресинапсе с помощью хелаторов [14].
Спонтанное выделение нейромедиаторов
Механизмы спонтанного выброса медиатора до конца не ясны. Известно, что, как и вызванный выброс медиатора, спонтанный выброс зависит от уровня внеклеточного Са2+. Вследствие этого логично было предположить, что спонтанный выброс нейромедиатора, по всей видимости, происходит вследствие небольшого подъема
Нормированный ВПСП
А
Биполярный нейрон
Мультиполярный нейрон
LL
5 мВ
1 мВ
100 мс
Рис. 1. Одновременная патч-кламп регистрация от пирамидной клетки и двух интернейронов в неокортексе крысы. (а) Схема регистрации активности нейронов. Пресинаптическую пирамиду 2/3 слоев неокортекса (П) стимулировали кратковременной надпороговой деполяризацией; одновременно записывали ВПСП в биполярном (Б) и мультиполярном (М) интернейронах. На панелях б и в представлены записи пресинап-тических потенциалов действия в пирамидной клетке (сверху) и ВПСП в интернейронах. Представлены записи четырех последовательных ответов на три потенциала действия в пресинаптической клетке. Самые нижние кривые являются усреднением 100 записей, полученных с использованием одного и того же протокола стимуляции. Отношение пиковых амплитуд между вторым и первым усредненными ВПСП (ВПСП2/ВПСП1) было 1.43 в биполярном нейроне и 0.67 в мультиполярном нейроне. Видно, что в фаси-литирующем синапсе (б) могут возникать депресси-рующие ответы, а депрессирующем (в) — фасилити-рующие (с изменениями из работы [14]).
уровня Са2+ в пресинапсе при спонтанном открывании потенциал-управляемых Са2+-каналов (см. ссылки в работе [15]). В рамках этого предположения вошедший Са2+ должен активировать те же механизмы, что и при вызванном выделении. Однако, согласно недавним исследованиям, в некоторых нейронах зависимость спонтанного выделения глутамата от внеклеточ
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.