РОССИЙСКИЙ ИММУНОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2015, том 9(18), № 2, с. 171-185
ОБЗОР
МЕХАНИЗМЫ ИММУННОЙ ТОЛЕРАНТНОСТИ ПРИ ОПУХОЛЕВЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ И В НОРМЕ
© 2015 г. В.С. Роговский
Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова, кафедра молекулярной фармакологии и радиобиологии им. П.В. Сергеева медико-биологического факультета, Москва, Россия
Поступила: 17.03.2015. Принята: 25.05.2015
Иммунная толерантность имеет важное значение во время беременности в различных забарьерных тканях (нервной ткани, семенниках, ткани глаза), а также в пищеварительной и дыхательной системах. Механизмы нормальной иммунной толерантности в целом схожи с механизмами иммунной толерантности при опухолях. При опухолях иммунологическая толерантность ассоциирована с хроническим воспалительным процессом в ткани опухоли. Во время промоторной стадии канцерогенеза хронические воспалительные стимулы так же, как и недостаточный противовоспалительный ответ, запускают индуцированную воспалением толерантность. Во время стадии прогрессирования канцерогенеза образовавшиеся опухоли сами формируют воспалительное микроокружение, используя его для индуцирования иммунной толерантности, необходимой для ухода от иммунного ответа. В данном обзоре описываются основные механизмы иммунной толерантности, имеющие место как в норме, так и при опухолевых заболеваниях.
Ключевые слова: опухоль, толерантность, воспаление, беременность
ВВЕДЕНИЕ
В настоящее время опухолевые заболевания распространены чрезвычайно широко, при этом их частота возрастает. Известно, что иммунная система распознает опухолевые клетки как чужеродные, а ткань опухоли инфильтрирована лимфоцитами, активированными в отношении опухолевых клеток (опу-холь-инфильтрирующие лимфоциты) [1 — 3]. Опухоль-инфильтрирующие лимфоциты при этом не атакуют опухолевые клетки, так как у них нарушена эффекторная функция. Это явление известно как опухоль-индуцированная иммуносупрессия (опухоль-индуцированная толерантность), которая в свою очередь ассоциирована с хроническим воспалением [4].
Адрес: 117574, Москва, Новоясеневский пр-т, 22-1-268, Владимир Станиславович Роговский. E-mail: qwer555@mail.ru
Роговский В.С., к.м.н., зав. уч. лабораторией кафедры молекулярной фармакологии и радиобиологии им. П.В. Сергеева медико-биологического факультета Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова, Москва
Важно, что эта иммуносупрессия является опухоль-специфичной, то есть иммунный ответ в отношении неопухолевых антигенов не нарушен, отсутствует системная иммуносу-прессия, по крайней мере вплоть до поздних этапов [5].
Помимо патологической иммунной толерантности (в отношении опухолей) существует феномен нормальной иммунной толерантности, имеющей важное значение для сохранения беременности, в различных за-барьерных органах, а также для толерантности к пищевым и воздушным антигенам.
Механизмы, лежащие в основе опухоль-индуцированной толерантности, в целом схожи с механизмами плацентарной толерантности и других типов нормальной толерантности.
Как известно, нарушения иммунной толерантности сопровождают различные патологии. Так, недостаточная толерантность ассоциирована с различными аутоиммунными заболеваниями (рассеянный склероз, неспецифический язвенный колит, сахарный диабет). В противоположность избыточная иммунная толерантность ассоции-
рована с опухолевыми заболеваниями [6]. Таким образом, чрезвычайно важным является понимание механизмов иммунной толерантности.
ТОЛЕРАНТНОСТЬ И ВОСПАЛЕНИЕ
Связь между хроническим воспалением и развитием опухолей была предположена уже более ста лет назад Рудольфом Вирховом, высказавшим гипотезу, что опухолевый рост является ошибочно работающим механизмом заживления ран [7, 8].
В настоящее время признано, что воспаление является неотъемлемым компонентом опухолевого роста. [9].
На ранних этапах современного изучения данного вопроса считалось, что основным компонентом, связывающим воспаление и опухоль, являются реакционно-способные соединения (активные формы кислорода, азота), в большом количестве содержащиеся в очаге воспаления и способные вызывать повреждения генетического аппарата клеток. В настоящее время имеются обширные данные об участии в этом процессе целого ряда клеточных и гуморальных факторов, находящихся в очаге воспаления [10].
Важным является осознание того, что в развитии опухолей воспаление играет двойственную роль. Воспалительный ответ может подавлять опухолевый рост и вызывать лизис опухолевых клеток [10]. В то же время хроническое воспаление способно стимулировать опухолевый рост посредством различных механизмов [10], которые будут рассмотрены ниже.
Так, с одной стороны, изначальная недостаточность медиаторов воспаления (IFN-y, GM-CSF, IL-3 и других) создает предпосылки для развития хронического воспаления и последующей опухолевой трансформации, в частности, при опухолях легкого [11]. С другой стороны, для опухолевого микроокружения (в частности, при ДМБА-индуцирован-ном папилломогенезе у мышей) характерно повышенное содержание ключевых воспалительных медиаторов (IFN-y, TNF, IL-1) [8, 12].
Несмотря на противоречивую взаимосвязь опухолей и воспаления, на этот вопрос имеются некоторые общепризнанные взгляды. Так, большинство исследователей сходятся, что к опухолевому перерождению приводит хроническое воспаление, в то время как ост-
рое воспаление скорее не представляет такой опасности и даже может вызывать отторжение опухоли [4].
Помимо воспалительного микроокружения, для опухолей также характерно состояние толерантности, препятствующее иммунологическому отторжению опухоли [4].
В последнее время накопились сведения, позволяющие достаточно уверенно предположить тесную взаимосвязь воспаления и толерантности, причем как в норме (в процессе разрешения воспалительной реакции), так и при опухолевой прогрессии [13].
Ниже мы предлагаем краткий обзор механизмов иммунной толерантности, свидетельствующих о взаимосвязи толерантности и воспаления, а также отражающих их двойственную роль в процессе опухолевого роста, с одной стороны, предотвращающую появление опухолей путем уменьшения воспаления, а с другой стороны, стимулирующую уход опухоли от иммунного ответа на стадии уже сформировавшейся опухоли.
УНИВЕРСАЛЬНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ИММУННОЙ ТОЛЕРАНТНОСТИ
К настоящему времени описаны различные механизмы иммунной толерантности [14]. Данные механизмы могут реализовываться как на клеточном, так и на гуморальном уровне. Клеточные механизмы представлены, в частности, Т-регуляторными клетками (Treg), супрессорными клетками миелоидного происхождения (MDSC), а также супрессорны-ми макрофагами. Гуморальные механизмы представлены, в частности, противовоспалительными цитокинами ^-10, TGF-p, фрагментами гиалуронана, такими ферментами как NO-синтаза, индоламин 2,3-диоксигеназа. Также различные провоспалительные факторы (включая PGE2, ^-6, ^-17 и др.) способны играть иммуносупрессивную роль при определенных условиях [10].
гаг-р
Основными продуцентами TGF-p (особенно в опухолевом микроокружении) являются MDSC и Treg [15]. TGF-p также, как и другие иммуносупрессивные цитокины, обладает двойственным эффектом в отношении опухолевого роста [16]. TGF-p, с одной стороны, ин-гибирует клеточный цикл и стимулирует апо-птоз (например, в клеточных линиях гепатомы и карциномы желудка [17]), что вносит вклад
в его опухоль-супрессорную роль. С другой стороны, TGF-p снижает активность эффек-торных клеток и стимулирует эпителиально-мезенхимальный переход, что ассоциируется с усилением опухолевой прогрессии (например, в клетках опухоли молочной железы, [17] и т.д.) [15].
Интересным является факт, что при повышенном содержании TGF-p в опухолевом микроокружении сами опухолевые клетки обладают пониженной чувствительностью к TGF-p [18]. Так, мутации и снижение экспрессии рецепторов к TGF-p зафиксированы в различных типах опухолей (толстого кишечника, молочной железы, мочевого пузыря, мозга, печени, легких, простаты, и т.д.) [15]. Таким образом, можно предположить, что опухоль вызывает изменение роли TGF-p с нормальной (контроль иммунного ответа) на патологическую (индукция толерантности к опухоли).
TGF-p подавляет эффекторную функцию активированных Т-клеток и натуральных киллеров (ЫК-клеток) [15, 19]. Также он подавляет нейтрофил-опосредованное опухолевое отторжение, снижая способность нейтрофи-лов к элиминации клеток, экспрессирующих FasL [15].
Показано, что в моноцитах и макрофагах стимуляция TGF-p может повысить экспрессию CXCR4 (лиганд СХ^12), одного из наиболее распространенных хемокиновых рецепторов на опухолевых клетках, что во многих опухолях увеличивает риск метаста-зирования [20].
Принимая во внимание важность TGF-p для опухолевой прогрессии, разрабатываются препараты, блокирующие TGF-p-передачу (антитела к TGF-p, антисмысловые олиго-нуклеотиды, ингибиторы рецептор-ассоции-рованной киназы). Ввиду важности TGF-p для различных физиологических процессов, TGF-p-таргетная терапия сопряжена с множеством побочных эффектов и не приводит к полноценной опухолевой супрессии, однако, может иметь место как часть комплексной терапии [16].
И-10
Этот цитокин, также как и TGF-p, обладает двойственным эффектом в отношении развития опухолей. С одной стороны, ^-10 предохраняет организм от излишней воспалительной реакции, предрасполагающей к опухолевым заболеваниям. С другой стороны, ИЛ-10 является одним из основных ком-
понентов патологической толерантности в опухолевом окружении [21].
Имеются данные об увеличении риска канцерогенеза у нокаутных по IL-10 мышей [22]. Рост опухолей у таких мышей сопровождается увеличением содержания Treg и MDSC в опухолевом окружении. Также у животных с дефицитом IL-10 развиваются воспалительные заболевания кишечника [23].
IL-10 секретируется практически всеми иммунными клетками, в особенности Treg и Th2. Продукция IL-10 Т-регуляторными клетками индуцируется интерферонами 1-го типа [24], что может свидетельствовать о регуляции воспалительной реакции по типу отрицательной обратной связи с помощью IL-10 и
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.